Трансплантация костного мозга (ТКМ) / стволовых кроветворных клеток периферической крови (ТСКК) — метод лечения гематологических, онкологических и аутоиммунных заболеваний, при котором пациенту после проведения интенсивной иммуносупрессивной терапии с применением больших дозы цитостатических препаратов (иммуносупрессантов), вводят предварительно заготовленный костный мозг или стволовые кроветворные клетки периферической крови (СКК). Ежегодно в мире выполняется около 150 000 ТКМ и ТСКК, причем количество операций постоянно увеличивается.
ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ О СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТКАХ
Недифференцированная стволовая клетка, происходящая из бластоцисты, является родоначальницей всех клеток организма, в том числе и стволовой кроветворной клетки (СКК).
Основными свойствами стволовой кроветворной клетки являются возможность дифференцироваться в направлении любого из ростков кроветворения и способность к самоподдержанию.
Колонии стволовых кроветворных клеток (электронная микроскопия) |
Мононуклеарная фракция, обогащенная клетками CD34, окрашена по Маю-Грюнвальду с докраской по Гимзе. Стволовые клетки, несущие маркер CD34, внешне напоминают малые и средние лимфоциты. |
ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА
Первые работы, посвященные терапевтическому использованию костного мозга, были выполнены в последней декаде XIX века, независимо друг от друга Brown-Sequard, d»Arsonval, Fraser, Billings и Hamilton, которые применяли экстракт костного мозга животных для лечения больных различными видами анемий. Несмотря на положительный эффект, отмеченный всеми авторами, в течение последующих пятидесяти лет использование данной методики носило спорадический характер и не выходило за рамки клинического эксперимента до 1937 года когда Schretzenmayr впервые произвел парентеральное (внутримышечное) введение костного мозга, а в 1939 году Osgood выполнил первое внутривенное введение костного мозга.
Результаты экспериментальных исследований привели клиницистов к идее использования ТКМ при заболеваниях, связанных с поражением костного мозга (лейкозы, апластическая анемия), а также при радиационных воздействиях и проведении химиотерапии, однако основные теоретические и практические проблемы проведения ТКМ удалось преодолеть в 60-е годы. С этого времени ТКМ является одним из методов лечения различных заболеваний крови и иммунной системы.
ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА
Выделяют два основных вида ТКМ:
- 1)аллогенную (АллоТКМ) — при которой больному вводится костный мозг от родственного или неродственного совместимого донора;
Разновидностью АллоТКМ является сингенная ТКМ (трансплантация от однояйцевого близнеца).
- 2)аутологичную (АутоТКМ) — когда реципиент получает предварительно заготовленный собственный костный мозг;
ПОКАЗАНИЯ К ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА
Аллогенная трансплантация костного мозга:
- 1) острые лейкозы;
- 2) хронический миелолейкоз;
- 3) тяжелая апластическая анемия;
- 4) гемоглобинопатии;
- 5) врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма.
Аутологичная трансплантация костного мозга:
- 1) злокачественные лимфомы;
- 2) некоторые солидные опухоли;
- 3) аутоиммунные заболевания.
В связи с ограниченным количеством родственных гистосовместимых доноров, которые имеются лишь у 20- 25% больных, в последние годы нашла применение АлТКМ от неродственных HLA-идентичных доноров. Для этих целей созданы международные регистры, позволяющие подобрать потенциального донора костного мозга и оптимизировать прогноз у пациентов, для которых АллоТКМ предпочтительнее (острые лейкозы, хронический миелолейкоз) или является методом выбора (апластическая анемия, гемоглобинопатии, иммунодефициты, нарушения метаболизма). Общее число зарегистрированных доноров в мире превышает 5 миллионов человек, в том числе в России — около 10 тысяч.
С развитием появлением колониестимулирующих факторов и развитием технологий клеточной сепарации с 70-х годов для получения гемопоэтических клеток крови вмести костного мозга стали использовать стволовые клетки периферической крови.
Применение клеточных сепараторов значительно упростило проведение процедуры получения стволовых клеток крови, уменьшило число осложнений связанных с дачей наркоза и травматическим повреждения костной ткани.
Еще одним потенциальным источником СКК является пуповинная кровь, основным преимуществом которой является меньшая иммуногенность, однако малое количество стволовых клеток в материале ограничивает ее применение и используется преимущественно в педиатрии или у пациентов с массой тела до 50 кг.
Методика проведения миелотрансплантации различается в зависимости от ее вида (аллогенная или аутологичная), нозологической формы заболевания и ряда других факторов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МИЕЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ
При любой методике ТКМ/ТСКК можно выделить следующие этапы:
- 1) определение показаний и противопоказаний;
- 2) выбор донора (при аллогенной трансплантации);
- 3) получение костного мозга/стволовых клеток их обработка, хранение и введение;
- 4) кондиционирование (иммуносупрессивная терапия);
- 5) профилактика и лечение осложнений периода цитопении;
- 6) профилактика и лечение поздних осложнений.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ
Наиболее частыми показаниями к ТКМ/ТСКК являются онкогематологические и гематологические заболевания (лейкозы, злокачественные лимфомы, апластическая анемия, врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма).
Чаше всего ТКМ или ТСКК проводится во время полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (ЧР) или при рецидиве опухоли, чувствительном к химиотерапии. При первичной резистентности к цитостатической терапии результаты ТКМ резко ухудшаются, поэтому в этих случаях операция выполняется относительно редко.
При некоторых заболеваниях трансплантация является методом выбора (тяжелые формы апластической анемии, гемоглобинопатии, врожденных иммунодефицитов и нарушений метаболизма). В ряде случаев ТКМ/ТСКК проводится при солидных опухолях и аутоиммунных заболеваниях. Данная методика имеет возрастные ограничения: АутоТКМ/ТСКК может быть выполнена у лиц моложе 65 лет, АллоТКМ от HLA-идентичного родственника — моложе 55 лет, неродственная АллоТКМ — моложе 50 лет.
Проведение трансплантации противопоказано при:
- 1) нарушении функции внутренних органов (почек, печени, легких, сердечно-сосудистой системы);
- 2) активной инфекции;
- 3) плохом общесоматическом статусе (индекс ВОЗ > I)
- 4) резистентном к химиотерапии рецидиве солидной опухоли или
- онкогематологического заболевания;
- 5) рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов.
ВЫБОР ДОНОРА
Совместимость костного мозга определяет результаты АллоТКМ. Родственными донорами считаются совместимые по системе HLA братья или сестры реципиента (сибсы). Родители и дети гаплоидентичны (имеют одну общую хромосому из каждой пары, т. е. совпадают между собой на 50%) и не могут быть донорами аллогенного костного мозга. Совместимые сибсы имеются лишь у 20-25% больных, в связи с чем в последние 10 лет активно внедряется АллоТКМ от неродственных HLA-идентичных доноров или частично совместимых родственных доноров.
МОБИЛИЗАЦИЯ, ОБРАБОТКА И ИНФУЗИЯ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК
Аспирация костного мозга производится под эндотрахеальным наркозом из задних гребней подвздошной кости, при необходимости — также из передних гребней и грудины. Для этого используют удлиненные иглы типа иглы Кассирского и шприцы объемом 20 см3, содержащие гепарин. Во избежание значительного разведения периферической кровью из каждого прокола кости аспирируют не более 5-6 мл костномозговой взвеси, которую фильтруют и помещают в специальные контейнеры. В каждом контейнере подсчитывают количество ядросодержащих клеток. Для восстановления кроветворения при АутоТКМ требуется получить не менее 1,5×106 ядросодержащих клеток на кг массы тела реципиента, при родственной АллоТКМ — не менее 2х106/кг (у больных апластической анемией — не менее 3х106/кг), при неродственной АлТКМ — не менее 3х106/кг. Объем аспирируемой костномозговой взвеси составляет около 1,5 л.
Для сохранения жизнеспособного костного мозга перед АутоТКМ (между аспирацией и инфузией клеток проходит от 2-3 недель до нескольких лет) после фракционирования его консервируют в жидком азоте под защитой криопротектора (чаще всего — диметилсульфоксида).
А) |
Б) |
А) специальный сосуд (дюар) с жидким азотом для транспортировки контейнеров с костным мозгом
Б) извлеченный из сосуда контейнер с костным мозгом
Инфузия аллогенного, размороженного аутологичного костного мозга или СКК периферической крови проводится внутривенно, капельно после предварительного введения антигистаминных препаратов для предотвращения аллергических реакций.
ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ (КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ)
Задача кондиционирования — обеспечить глубокую депрессию иммунной системы, а при онкологических заболеваниях и уничтожение оставшихся опухолевых клеток при умеренной токсичности для других органов и систем, а также создании условий для успешного приживления трансплантата.
Для проведения кондиционирования используются стандартные протоколы, в которых указываются дни, часы, дозы и длительность введения цитостатиков, симптоматических препаратов (антибактериальных, седативных, противорвотных и др., объем и характер инфузии), при необходимости — порядок проведения лучевой терапии. Протоколы кондиционирования различаются в зависимости от характера заболевания и типа трансплантации.
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ПЕРИОДА ЦИТОПЕНИИ
Вскоре после окончания кондиционирования и введения СКК у больного развивается аплазия костного мозга (период отсутствия костного мозгового кроветворения), которая проявляется практически полным отсутствием клеток крови (панцитопенией) и продолжается в среднем 4 недели. Этот период опасен развитием тяжелых осложнений (инфекции, кровоточивость и т.д.).
Основную опасность в периоде цитопении представляют инфекционные осложнения, поэтому их профилактика, своевременное и адекватное лечение являются необходимым условием успешной ТКМ.
Профилактика инфекционных осложнений начинается в среднем за 2 недели до трансплантации и включает:
- 1) помещение больного в стерильный бокс и проведение необходимых санитарно-гигиенических мероприятий (обработка кожи, слизистых оболочек и перианальной области дезинфицирующими растворами);
- 2) подавление микрофлоры кишечника с помощью антибактериальных и противогрибковых препаратов.
Также по показаниям проводится переливание компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбомасса, плазма).
Приживление костного мозга или СКК периферической крови констатируют по результатам анализа костного мозга. Вскоре количество нейтрофилов достигает > 0,5*109/л, а тромбоцитов > 20>
Трансплантация костного мозга имеет целью восстановление системы кроветворения человека, у которого она была повреждена в результате химиотерапии или лучевой терапии.
Процедура заключается в переливании препарата со стволовыми клетками кроветворной системы. Пересадка костного мозга является эффективным лечение всех заболеваний, при которых кроветворная система пациента функционирует неправильно.
Показания к трансплантации костного мозга
Трансплантация костного мозга выполняется у пациентов при остром миелолейкозе, остром лимфобластном лейкозе, хроническим миелолейкозе.
Во время лечения больному.
Другие показания к трансплантации это:
- лимфома Ходжкина;
- неходжинскиная лимфома;
- множественная миелома;
- миелодиспластический синдром;
- зародышевые клетки опухоли.
Кроме того, на выполнении операции имеют право лица, страдающие тяжелой формой апластической анемии, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, миелофиброзом, талассемией, тяжелой формой серповидно-клеточной анемии.
Донором костного мозга может быть любой человек, достигший 18 лет. То, какой тип трансплантации будет выполнен, зависит от источника донорских клеток и лечения, проведенного до операции.
Для трансплантации используются стволовые клетки, выделенные из периферической крови, а также стволовые клетки, выделенные из пуповинной крови. Среди видов трансплантации, зависящих от донорского материала различают аутологичную, сингенную и аллогенную.
Аутологичная трансплантация выполняется в том случае, когда стволовые клетки берутся у пациента перед прохождением им лучевой терапии или химиотерапии. Тогда после операции пациенту переливаются стволовые клетки из его собственной крови, таким образом можно избежать иммунного ответа на вводимый препарат.
С аутотрасплантацией связывают низкий процент осложнений, в том числе смертельных (
Метод также называют аутотрансплантацией стволовых клеток крови, высокодозной химиотерапией с поддержкой собственными столовыми клетками.
Химиотерапия – лечение препаратами, угнетающими рост опухолевых клеток. При этом очевидно, что чем выше доза препарата, тем лучше эффект, но и риск осложнений тоже значительно выше, т.к. под воздействие химиопрепарата попадают и нормальные клетки. Помимо противоопухолевого эффекта развивается снижение иммунитета, а это риск развития инфекционных осложнений. Решение этой проблемы особенно важно для пациентов с миеломной болезнью и рецидивами лимфом, где за счет повышения дозы лекарства можно вылечить пациента.
Но как сохранить иммунитет?
Ученые знают, что на иммунитет работают много групп клеток, у которых только один предшественник – материнская клетка, или стволовая клетка крови. Стволовые клетки в большинстве своем находятся внутри костей вместе с другими клетками костного мозга. Они живут там как в доме, где их защищают, питают и ухаживают за ними. Немного стволовых клеток циркулируют в крови.
Ученые быстро поняли, что бесполезно переносить в организм отдельные группы иммунных клеток, потому что их некому будет заменить, когда они проживут и проработают свой срок. А вот если ввести в организм стволовые клетки, то это даст возможность иммунитету быстрее прийти в норму и, следовательно, позволит уменьшить число инфекционных осложнений химиотерапии.
Нашли решение в конце 60-х годов, когда научились забирать и хранить стволовые клетки.
Как это делалось и делается? Расскажем об этом в самом общем виде.
Когда были опубликованы первые результаты нового метода лечения, во многих странах стали открываться трансплантационные центры, и сейчас в мире ежегодно выполняется более 130000 аутоТКМ. Сотни тысяч людей по всему миру полностью вылечились и вернулись к нормальной жизни.
Напомним, что при аутоТКМ основным методом лечения является химиотерапия, а заготовленные заранее стволовые клетки помогают только уменьшить осложнения.
Кого же лечат с помощью аутоТКМ? На решение влияет вид заболевания и состояние пациента. При миеломной болезни, при некоторых лимфомах аутоТКМ делается сразу, чтобы закрепить результат первичной химиотерапии. При агрессивных лимфомах аутоТКМ является основным способом лечения рецидивов. Понятно, что такое лечение может быть опасно, поэтому после 65 лет аутоТКМ, обычно, не назначают. Но важен в данном случае всё-таки не возраст, а общее состояние пациента, и в более старшем возрасте аутоТКМ тоже иногда проводится.
Вероятность полного излечения при лимфомах зависит от того, какая это лимфома, и в общем составляет около 65%. При миеломной болезни выполнение аутоТКМ после первой успешной химиотерапии увеличивает длительность ремиссии вдвое.
Как долго пациент лежит в больнице?
Обычно около трех-четырех недель, из которых две-три недели – это период, когда восстанавливается иммунитет. После аутоТКМ пациенты могут быстро вернуться к повседневной жизни и вести привычный образ жизни.
Проводят ли аутоТКМ в Санкт-Петербурге?
Для жителей Санкт-Петербурга возможно проведение аутоТКМ в городской клинической больнице № 31.
Для жителей Ленинградской области — в Ленинградской областной клинической больнице.
Для всех граждан Российской Федерации возможно проведение аутоКТМ в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им.Р.М.Горбачевой Первого Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, Северо-Западном медицинском исследовательском центре им. В.А. Алмазова.
НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им.ак. И.П.Павлова по количеству трансплантаций является ведущим центром в России и входит в первую пятерку в Европе.