Ртпх после пересадки костного мозга шансы на выздоровление

В организме человека все клетки крови берут свое начало от находящихся в костном мозге клеток-прародителей, так называемых “стволовых клеток”. Когда стволовые клетки делятся, одна из дочерних клеток становится такой же стволовой клеткой, как ее мама, в то время как другая начинает процесс дифференцировки и в конце концов превращается в большое число того или иного вида кровяных клеток.

Лимфоциты, один из видов кровяных клеток, отвечают за то, чтобы никто чужой не проник в организм, своего рода ОМОН. Чтобы отличить “своего” от “чужого”, лимфоциты проверяют наличие определенной комбинации молекул на поверхности каждой клетки, которая уникальна для каждого человека (эти молекулы известны как лейкоцитарные антигены человека или, чаще, HLA), своего рода “регистрация”. Когда клетка заболевает (внути поселяется вирус или она становится раковой), комбинация лейкоцитарных антигенов часто нарушается, что позволяет лимфоцитам распознать клетку как “чужую” и безжалостно убивать.

При успешной пересадке стволовые клетки поселяются в костном мозге пациента и начинают продуцировать клетки крови, включая лимфоциты Лимфоциты начинают делать то, что они и должны делать: шастать по всему организму, проверяя у каждого встречного прописку. Проблема только в том, что они не знают, что они находятся “в гостях”.

Наверно, все помнят комедию “Ирония судьбы, или с легким паром”. А теперь представьте себе, что вместо главного героя этого фильма на окраину Петербурга была бы заброшена дивизия московского ОМОНа. Эти бравые парни привычно приступили бы к проверке документов и последующиму зверскому избиению всех вокруг на основании отсутствия московской регистрации.

Шутки-шутками, но РТПХ — это наиболее грозное осложнение трансплантации стволовых клеток. Вспомните, как Вы сдирали в детстве коленки, падая на асфальт, а теперь представте себе, что вся поверхность кишечника — одна такая кровоточащая рана.

Во многом тяжесть РТПХ определяется тем,насколько похожи (или несхожи) антигенные наборы донора и реципиента. На это направлено HLA типирование, на основании которого проводят поиск доноров. К сожалению, полное совпадение возможно только между однояйцевыми близнецами.

Существуют методы профилактики и борьбы с РТПХ, но это уже другая история.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) является важным этапом лечения пациентов с раком крови, таким как лейкемия. У пациентов, прошедших химиотерапию и радиотерапию, может остаться небольшое количество раковых клеток в кровотоке, которые в дальнейшем могут рецидивировать.

При РТПХ донорские клетки запускают иммунный сигнал, который атакует здоровые ткани, что приводит к цепной реакции клеточных и молекулярных ответов, которые, в свою очередь, увеличивают заболеваемость и смертность у этих пациентов. Решение проблемы заключается в том, чтобы улучшить успех процедуры по трансплантации костного мозга (ТКМ) за счет снижения риска развития РТПХ, при одновременном сохранении противоопухолевого ответа донорских клеток.

Новое исследование, проведенное группой ученых в медицинском университете Южной Каролины (MUSC) под руководством Доктора медицины, профессора микробиологии и иммунологии Сюэ-Чжун Ю, в сотрудничестве с исследователями из Университета Миннесоты, показывает, что одно конкретное семейство микроРНК (малые некодирующие молекулы РНК), называемое miR-17-92, отвечает за Т-клеточную и B-клеточную патогенность, которая вызывает РТПХ.

Читайте также:  Как повысить серотонин в головном мозге

Результаты проведенного исследования были опубликованы в научной статье, в начале марта 2018 года.

РТПХ можно разделить на острые (aGVDH) или хронические формы (cGVHD).

Йонся Ву, Доктор философии, аспирант и ведущий автор статьи, объясняет:

Это очень разные виды осложнений. Наша способность предотвращать или лечить острую форму (aGVDH) значительно улучшилась, но хроническая форма (cGVHD) продолжает тревожить нас. Хроническая РТПХ отличается от острой формы РТПХ тем, что имеет иную патофизиологию и иные органы-мишени.И это стало большой проблемой — подобрать нужную терапию для лечения cGVHD, из-за более сложной иммунной реакции в cGVHD и из-за того, что клеточные и молекулярные механизмы хронической формы РТПХ еще не до конца изучены.

Хроническая РТПХ характеризуется аутоиммунными, фиброзными изменениями в некоторых органах, таких как кожа (появление склеродермии) и легкие (посттрансплантационный облитерирующий бронхиолит ОБ), а также фиброзом слюнных желез, печени и кишечника.

У 30-70% больных, перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга, развивается cGVHD.

Доктор Ву комментирует следующее:

Пациенты испытывают разные симптомы, потому что хроническая форма (cGVHD) может проявляться в различных органах — у одних пациентов есть кожные симптомы, у других – проявляются тревожные осложнения в легких. Таким образом, мы решили исследовать четыре различные модели cGVHD, чтобы изучить все клинические проявления, наблюдаемые у пациентов с хроническим РТПХ

Исследовательская группа провела ряд экспериментов по определению роли miR-17-92 (малые некодирующие молекулы РНК) в регуляции патогенности Т- и В- клеток.

Полученные результаты продемонстрировали общие механизмы, с помощью которых miR-17-92 опосредует прогрессирование cGVHD, регулируя дифференцировку Т-хелперов, активацию B-клеток и производство аутоантител. Клинические исследования также продемонстрировали, что блокировка miR-17-92 снижает протеинурию (избыток белка в моче) и симптомы склеродермии.

Механизм того, как miR-17-92 регулирует Т- и В- клетки, был очень последовательным. Другими словами, мы не обнаружили больших различий между моделями. Таким образом, мы не только продемонстрировали, что miR-17-92 активно участвует в Т- и В- клеточных реакциях, которые приводят к cGVHD, но также обнаружили, что блокирование miR-17-92 существенно уменьшило симптомы cGVHD у экспериментальных мышей. Это дает убедительные доказательства того, что малые некодирующие молекулы РНК (miR-17-92) могут быть отличной мишенью для контроля cGVHD после аллогенного ТКМ. (с) Доктор Ву

Хотя малые некодирующие молекулы РНК (miR-17-92) хорошо изучены, их роль в развитии cGVHD ранее не подтверждалась. Поскольку cGVHD имеет сходную патофизиологию с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, вполне вероятно, что результаты проведенных исследований будут полезны для разработки новых методов лечения и профилактической терапии других заболеваний.

Тем временем, команда MUSC, возглавляемая профессором микробиологии и иммунологии Сюэ-Чжун Ю., продолжит свою работу и попытается расширить текущие результаты, исследуя, как другие малые некодирующие молекулы РНК могут быть вовлечены в регулирование функции T-и B-клеток во время аллогенной ТКМ.

Читайте также:  Константин шереметьев совершенный мозг как управлять подсознанием

При алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток наиболее грозным осложнением и одной из основных причин смерти остается острая РТПХ. В патогенезе этого осложнения лежат отсутствие полной совместимости клеток донора и реципиента по HLA-системе и реакция зрелых донорских Т-лимфоцитов на клетки реципиента.

Индукция острой реакции трансплантат против хозияина происходит в связи с высвобождением после назначения режимов кондиционирования клетками реципиента провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли (ФИО). Это сопровождается экспрессией HLA-антигенов I и II классов, молекул адгезии на клетках реципиента и донора. Цитокины также индуцируют активацию трансплантированных Т-лимфоцитов и NK-клеток (естественные киллеры), что влечет за собой повреждение тканей реципиента и выделение цитокинов, активирующих Th1 (T helper 1)-лимфоциты (ИЛ-2, ИФу).

Частота и степень выраженности острой реакции трансплантат против хозияина зависят от возраста реципиента (реже встречается у детей), источника гемопоэтических стволовых клеток (КМ, ПСКК, пуповинная кровь), совместимости между донором и реципиентом по HLA-системе, режима кондиционирования, профилактики с помощью различных имму-нодепрессантов, варианта гемобластоза, способов деконтаминации кишечника.

Острая реакция трансплантат против хозияина подразделяется на I, II, III и IV степени по отношению к интенсивности клинических проявлений и оценивается в соответствии с критериями Glucksberg и IBMTR Index.

Клинические проявления острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ):
— поражение кожи в виде сыпи, в более тяжелых случаях — разрушение эпидермиса, образование булл;
— нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе);
— поражение печени, сопровождающееся желтухой.

Таким образом, вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТГСК колеблется от 30 и 80 %, по данным ЕВМТ составляет 64,3 %, что связано с включением в исследование различных по своим характеристикам групп пациентов.

Степень выраженности острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) влияет на выживаемость больных после алло-ТГСК. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила при острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) I и II стадий 61 и 57 %, при III и IV — 34 и 7 % соответственно.

При сравнении вероятности развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) при алло-ТКМ и алло-ТПСКК показано отсутствие определенных закономерностей. Однако ряд исследований подтверждает более частое возникновение острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТПСКК. По данным других авторов, число острой и хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТКМ и алло-ТПСКК было одинаковым, при этом алло-ТКМ ассоциировалась с большей частотой развития тяжелой степени острой РТПХ (III—IV степень) по сравнению с алло-ТПСКК (24 и 8 % соответственно).

Очевидно, что возникновение острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) у больных после алло-ТПСКК не доминирует по сравнению с алло-ТКМ, несмотря на явные различия в клеточном составе трансплантата. Это может быть связано с развитием цитокининдуцированной КСФ-Г поляризации Т-лимфоцитов в Th2 (T helper 2)-клетки при получении аллогенного трансплантата из ПСКК, в то время как в инициации острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) в основном участвуют Th1-клетки. Эффект усиливается большим количеством в трансплантате из ПСКК дендритических клеток, которые главным образом также индуцируют ответ Th2-лимфоцитов и увеличенным содержанием моноцитов, подавляющих пролиферацию Т-лимфоцитов секрецией ИЛ-10.

Читайте также:  23 способа поставить мозги на место

Данные другого исследования предполагают возможное влияние дозы CD34+-клеток на развитие клинических проявлений острой РТПХ. Так, риск возникновения острой РТПХ зависел от способа профилактики при дозе CD34+-клеток в трансплантате менее 8 • 106/кг. Острая РТПХ развивалась реже при использовании такролимуса, а не циклоспорина А — соответственно в 18 и 39 % случаев. При концентрации CD34+-клеток более 8 • 106/кг выбор им-муносупрессивной терапии не имел принципиального значения.

Клинические и экспериментальные данные подтверждают, что удаление Т-лимфоцитов из трансплантата значительно снижает вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Минимальное количество CD3+ T-лимфоцитов в трансплантате, необходимое для индукции острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), колеблется от 0,5 до 1 • 106/кг. Дозы CD3+-клеток от 0,05•106/кг и менее, от 0,05 • 10б/кг до 0,1 • 106/кг и более чем 0,1 • 106/кг сопровождаются риском развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) I—IV стадии у 18, 35 и 44 % больных соответственно (р = 0,007). При анализе на основании Сох regression model в этом исследовании для развития острой РТПХ I—IV стадии имели значение четыре независимых фактора: 1) увеличение дозы CD34+-клеток (р = 0,02); 2) увеличение дозы CD3+-клеток (р = 0,02); 3) женский пол реципиента (р = 0,01); 4) возраст реципиента старше 2 лет (р = 0,007).

Таким образом, окончательное заключение о значении клеточных взаимодействий в развитии острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТГСК может быть определено в будущем, после проведения экспериментальных и клинических рандомизированных исследований.

При анализе факторов, индуцирующих развитие острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), установлено влияние возраста и стадии болезни. После алло-ТГСК при ХМЛ меньше вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и ниже степень у молодых больных и пациентов, которым трансплантация была выполнена в первый год с момента постановки диагноза. Пол донора и реципиента, источник трансплантата, метод профилактики острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) не имели какого-либо значения.

Основу профилактики острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) составляют препараты циклоспорин А, такролимус (FK506) и их сочетание с другими иммунодепрессантами.

Читайте также:
Adblock
detector