Тип с болезнь ниманна пика

Ниманна-Пика типа С является заболеванием хранения лизосомальных связано с мутациями в NPC1 и NPC2 генов. Тип Ниман-Пика C поражает приблизительно 1: 150 000 человек. Приблизительно в 50% случаев присутствуют до 10 — летнего возраста, но проявления могут быть впервые признаны как в конце шестого десятилетия.

содержание

Признаки и симптомы

Тип Ниман-Пика C имеет широкий клинический спектр. Затронутые лица могут иметь увеличение селезенки ( спленомегалия ) и печени ( гепатомегалия ), или увеличение селезенки или печени в сочетании ( гепатоспленомегалия ), но этот вывод может отсутствовать в последующих случаях приступа. Длительная желтуха или повышенный билирубин может присутствовать при рождении. В некоторых случаях, однако, увеличение селезенки или печени не происходит в течение нескольких месяцев или лет — или нет вообще. Увеличение селезенки или печени , часто становится менее заметным с течением времени, в отличие от прогрессирования других болезней накопления лизосомальных , таких как болезнь Ниманна-Пика, типы А и В или болезни Гоше . Увеличение органа обычно не вызывает серьезных осложнений.

Прогрессирующее неврологическое заболевание является признаком заболевания типа Ниман-Пика C, и несет ответственность за инвалидности и преждевременной смерти во всех случаях , за пределами раннего детства. Классически, дети с NPC может первоначально представить с задержками в достижении нормальных этапов развития навыков , прежде чем проявляется снижение когнитивных функций ( слабоумие ).

Неврологические признаки и симптомы включают в себя мозжечковую атаксию (нестационарную ходьбу с несогласованными движениями конечностей), дизартрию (невнятная речь), дисфагию (затруднение при глотании), тремор , эпилепсию (как частичная и обобщенной), вертикальный супрануклеарный паралич (upgaze паралича, downgaze паралича, саккадического паралич или паралич), инверсия сна, gelastic катаплексия (внезапная потеря мышечного тонуса или падение атак), дистония (аномальные движения или позы , вызванное сокращением агониста и мышц — антагонистов через суставы), чаще всего начинается с inturning одной ноги при ходьбе ( действие дистония) и может распространяться стать обобщенным, спастичность зависит увеличением (скорость мышечного тонуса), гипотония , птоз (опущение верхнего века), микроцефалия (аномально маленькая голова), психоз , прогрессивная деменция , прогрессирующая потеря слуха, биполярное расстройство , основные и психотические депрессии , которая может включать в себя галлюцинации , бред , мутизм или ступор.

В терминальных стадиях заболевания типа Ниманна-Пике C, пациент прикован к постели, с полной офтальмоплегией , потерей волевого движения и тяжелой деменцией.

генетика

Приблизительно в 95% случаев типа Ниманна-Пика C вызваны генетическими мутациями в NPC1 гена, называемого типа С1; 5% вызваны мутациями в NPC2 гена, называемого типа С2. Клинические проявления типов типов Ниманны-Пик С1 и С2, аналогичны , так как соответствующие гены и участвуют в выходе липидов, в частности холестерина, от позднего эндосом или лизосом. Ген NPC1 расположен на хромосоме 18 (18q11-q12) и был описан учеными Национального института здоровья в июле 1997 года.

  • Ген NPC1 кодирует белок , который находится в мембранах внутри клетки и участвует в движении холестерина и липидов в клетках. Недостаток этого белка приводит к аномальному накоплению липидов и холестерина в клеточных мембранах.
  • Ген NPC2 кодирует белок, который связывает и транспортирует холестерин. Было показано, тесно взаимодействовать с NPC1.

Тип D Ниман-Пика только был найден в франкоканадской населения Ярмут , Новая Шотландия , и в настоящее время известно, что аллельные с Ниман-Пика типа С.

Генеалогическое исследование указывает на то, что Иосиф Muise (с 1679-1729.) И Мари Amirault (1684 -. С 1735) являются общими предками всех людей с Type D. Эта пара является наиболее вероятным источником для варианта типа D.

патофизиология

Ниманна-Пика типа С является биохимически, генетически и клинически отличие от Ниманна-Пика типов А и В , или . В типах А и В, есть полный или частичный дефицит лизосомальных ферментов под названием кислоты сфингомиелиназы . В Ниманна-Пика типа С, белок , продукт крупного мутантный ген NPC1 не является ферментом , но по- видимому, функционирует в качестве переносчика в эндосомный-лизосомальных системы, которая перемещает большие нерастворимые в воде молекулы через клетку . Белок кодируется NPC2 геном более близко напоминает фермент конструктивно , но , кажется, действует совместно с белком NPC1 в транспортировке молекул в клетке. Разрушение этой транспортной системы приводит к накоплению холестерина и гликолипидов в лизосомах .

Читайте также:  Кишечник это второй мозг

Холестерин и гликолипиды имеют различные роли в клетке. Холестерин является основным компонентом клеточных плазматических мембран , которые определяют клетки в целом и ее органеллы . Он также является основным строительным блоком стероидных гормонов , в том числе нейростероидов . В Ниманна-Пика типа C, большое количество свободного или неэтерифицированного холестерина накапливаются в лизосомах, и приводит к относительной недостаточности этой молекулы в нескольких мембран и стероидного синтеза. Накопление гликосфинголипидов в нервной системе было связано со структурными изменениями, а именно внематочной dendritogenesis и meganeurite формирования, и была ориентирована в терапевтических целях .

Несколько теорий попытались связать накопление холестерина и гликолипидов в лизосомах с неисправностью белка NPC-1.

  • Нойфельд и др. выдвинул гипотезу , что накопление манноза 6-фосфат — рецепторов (MPRs) в конце отказа эндосомы сигналов ретроградной оборота холестерина с помощью транс — Гольджи сеть.
  • Другая теория предполагает , что закупорка ретроградной пробоя холестерина в конце ядрышко связано с уменьшением мембранного эластичностью и , таким образом , возвратные везикулы холестерина в транс — Гольджи сеть не может бутон и формы.
  • Iouannou и др. описали сходство между белком NPC1 и членами сопротивления-клубеньков разделением семьи (RND) прокариотических пермеаз, что указывает на насосную функцию для NPC1.
  • Последние 2008 данные показывают , что NPC-1 может играть важную роль в кальциевой регуляции.

диагностика

Ниманна-Пика типа С диагностируется путем анализа культивированных фибробластов для холестерина esterfication и окрашивания для неэтерифицированного холестерина с филипин . Фибробласты выросла из небольшой биопсии кожи , взятой из пациента с подозрением на NPC. Диагноз может быть подтвержден путем идентификации мутаций в NPC1 или NPC2 генов в 80-90% случаев. Это специализированное тестирование доступно в Университете Томас Джефферсон лизосомных болезней Испытательной лаборатории и клинике Майо .

лечение

Там нет никакого известного лечения для типа Нимана-Пика C, не существует никаких FDA-стандарт , утвержденные базисное лечение. Поддерживающий уход имеет важное значение и существенно улучшает качество жизни людей , пострадавших от NPC. Терапевтическая группа может включать в себя специалистов в области неврологии , пульмонологии , гастроэнтерологии , психиатр , ортопедия , питание , физиотерапию и трудотерапию . Стандартные препараты , используемые для лечения симптомов могут быть использованы у больного NPC. Как у пациентов развивается трудности с глотанием, продукты питания , возможно , потребуется смягчить или утолщенной, и в конце концов, родители должны рассмотреть вопрос о размещении в гастростому (г-трубку, зондовое).

В 2014 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставлено сиротского обозначение наркотиков в arimoclomol для лечения типа Ниман-Пика C. Вслед за этим в 2015 году в пищевой и лекарствами США (FDA). Дозирование в плацебо-контролируемый фазе II / III клинических испытаний , чтобы исследовать лечение типа Ниманна-Пика C (для пациентов с обеими типов С1 и С2) с использованием arimoclomol началось в 2016 году Arimoclomol, который вводит перорально, вызывает тепловой шок ответ в клеток и хорошо переносится в организме человека.

В апреле 2009 года , гидроксипропил-бета- циклодекстрин (ГПБЦД) был утвержден в соответствии с сострадательным использованием по пищевым продуктам и медикаментам США (FDA) для лечения Аддисона и Кэссиди Hempel, идентичные девочек — близнецов , страдающие от Ниман-Пика заболевания типа С. Medi-порты, аналогичные порты , используемые для введения химиотерапевтических препаратов, хирургически помещаются в грудной стенки близнецов и позволяют врачам напрямую влить ГПБЦД в их кровотоках. Лечение с циклодекстрином было показано , чтобы задержать клиническое начала заболевания, снижения внутринейрональных хранений и вторичные маркеров нейродегенерации, и значительно увеличенный срока службы в обоих Ниманна-Пике типа С мышей и моделями кошачьими. Это второй раз в Соединенных Штатах , что циклодекстрин одна вводились в попытке лечения фатальной педиатрическую болезни. В 1987 году ГПБЦД был использован в медицинском случае с участием мальчика , страдающего от тяжелой гипервитаминоза .

Читайте также:  Судорожная готовность головного мозга у взрослых

С 17 мая 2010 года FDA предоставил гидроксипропил-бета-циклодекстрин статус сирота наркотиков и назначил ГПБЦД циклодекстрин в качестве потенциального лечения для Ниман-Пика заболевания типа С. 14 июля 2010 года, д-р Caroline Гастингс из UCSF Бениофф детской больницы Окленда подал дополнительные заявки с FDA с просьбой утвердить доставить ГПБЦД непосредственно в центральную нервную систему двойников в попытке помочь ГПБЦДУ пересечь гематоэнцефалический барьер. Запрос был одобрен FDA 23 сентября 2010 года, и два раза в месяц подоболочечные инъекции ГПБЦД в позвоночнике вводились, начиная с октября 2010 года.

25 декабря 2010 года FDA получила одобрение для ГПБЦД быть доставлены через капельницу к дополнительному пациенту, Пейтон Hadley, 13 лет, под IND через Rogue Региональный медицинский центр в Медфорд, штат Орегон. Вскоре после того, как в марте 2011 года, утверждение было запрошено для подобного лечения его брата, Кейла, 11 лет, и настои ГПБЦД началось вскоре после этого. И с тех пор начались интратекальные лечения, начиная с января 2012 года.

В апреле 2011 года Национальный институт здоровья (NIH), в сотрудничестве с Therapeutics для программы редких и забытых болезней (TRND), объявили, что они разрабатывают клиническое испытание с использованием циклодекстрина для Ниман-Пика типа С пациентов.

20 сентября 2011 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставил ГПБЦД статус сирота наркотиков и назначил соединение в качестве потенциального лечения для Ниман-Пика заболевания типа С.

31 декабря 2011 года FDA получила одобрение на IV ГПБЦД настои для пятого ребенка в Соединенных Штатах Америки, Chase DiGiovanni под сострадательным протоколом использования. Ребенок 29 месяцев во время своего первого внутривенного вливания, который был начат в январе 2012 года.

Благодаря беспрецедентному сотрудничеству между отдельными врачами и родителями детей, страдающего NPC, примерно 15 пациентов во всем мире получили ГПБЦД циклодекстрина терапии под сострадательными протоколами лечения использования. Лечение включает в себя сочетание внутривенной терапии (IV), интратекальная терапия (ИТ) и интрацеребровентрикулярный (ICV) циклодекстрин терапии.

23 января 2013 года, формальное клиническое исследование для оценки HPβCD циклодекстрина терапии в качестве лечения болезни Ниманна-Пика типа C было объявлено учеными из Национального центра НИЗ для Выросшие трансляционной наук (NCATS) и Юнис Кеннеди Шрайвер Национального института Здоровье ребенка и развития человека (NICHD).

Один препарат , который был опробован в Miglustat . Miglustat является глюкозилцерамида ингибитором синтазы, который ингибирует синтез гликосфинголипидов в клетках. Было показано , что задержать начало заболевания в НЭК мыши, и опубликованы данные многоцентрового клинического исследования Miglustat в Соединенных Штатах и Англии , и из историй болезни показывает , что она может улучшить ход человеческой NPC.

Некоторые другие методы лечения , которые расследуются в моделях культуры клеток и животных с NPC. К ним относятся, мобилизация холестерин, нейростероидный (специальный тип гормон , который влияет на мозг и другие нервные клетки) с помощью замены аллопрегнанолона , Rab сверхэкспрессии обойти блок торговли людей (Пагано лаборатория) и куркумин в качестве противовоспалительного и кальция модулирующего агента. Рецептор прегнана Х был идентифицирован в качестве потенциальной цели.

Читайте также:  Отдыхает ли мозг во время сна

Нервные стволовые клетки были также исследованы в животной модели, и яркое свидетельство продления жизни в мышиной модели было показано.

Низкие диеты холестерина часто используются, но нет никаких доказательств эффективности.

Прогноз

Продолжительность жизни пациентов с NPC, как правило , связаны с возрастом начала. Дети с дородовой или инфантильного начала , как правило , уступают в течение первых нескольких месяцев или лет жизни, в то время как подростки и взрослые наступающие формы Ниман-Пика типа С имеют более коварное начало и медленное прогрессирование, и пострадавшие могут выжить в седьмом десятилетии. Взрослые случаи NPC, выявлялись с увеличением частоты. Есть подозрение , что многие пациенты , пострадавшие от NPC являются диагностируется из — за недостаточной осведомленности о болезни и отсутствие легкодоступных или диагностических тестов. По тем же причинам диагноз часто задерживается на протяжении многих лет.

направления исследований

Потеря миелина в центральной нервной системе считается основным патогенным фактором. Исследование использует модели животных , несущих основную мутацию для болезни Ниманна-Пика, например , мутации в NPC1 гена Ниман-Пика заболевания типа С. В этой модели экспрессия миелина гена регуляторного фактора (ТБС) , как было показано, значительно уменьшилось. MRF является фактором транскрипции , решающее значение в развитии и поддержании миелиновых оболочек . Поэтому возмущение олигодендроцитов созревания и процесс миелинизации может быть основным механизмом неврологических дефицитов.

Недавние исследования показали , нейровизуализации пациентов с Ниманна-Пика, тип С , чтобы иметь мозолистого тела с микроструктурных аномалий. Четкие сокращение мозолистого средней толщина и площадь поверхности были показаны по сравнению с возрастным контрольной группой . Кроме того , исследование с использованием тензора диффузии показало , отмеченные сокращения каллозальной фракционной анизотропии , которая предполагает архитектурные аномалии , основанные на направленном потоке воды. Эти выводы свидетельствуют о том , что мозолистое играет важную роль в развитии этого заболевания и должны быть изучены для использования в качестве биомаркеров прогрессирования заболевания.

Родители детей с NPC изучаются в попытке получить понимание вируса Эбола, который использует белок, кодируемый NPC1 проникать в клетки. Исследователи обнаружили, что у мышей с одной нормальной копии гена NPC1, более вероятно, чтобы выжить Эбола инфекции, чем у мышей с нормальным двух копий гена. Мыши, лишенные какой-либо нормальной копии NPC1 все выжили. Изучение клеток от родителей, которые являются NPC переносчики заболеваний могут позволить для лучшего понимания того, как изменения в ген NPC1 влияют Эбола риск.

Выводы из Zhang и др предполагают, что NPC является поздней эндоцитотической болезнью оборота в результате, по крайней мере частично, от нарушения связи в пределах поздних эндоцитических (LE) и, возможно, отсеков между LE и другими субклеточными органеллами. Перекрестные между конце эндоцитотическом отсеком и другие orgranelles, такие как митохондрии, эндоплазматический ретикулум, плазматическая мембрана, а также ранние эндоцитические отсеки стали одним из самых интересных границ в исследованиях neurondegenerative болезни, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также расстройства хранения лизосомального ,

Читайте также:
Adblock
detector