Лейкоэнцефалопатия с поражением ствола мозга спинного мозга лактатом

ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЯ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ СТВОЛА ГОЛОВНОГО МОЗГА, СПИННОГО МОЗГА И ПОВЫШЕННЫМ ЛАКТАТОМ ПРИ МР-СПЕКТРОСКОПИИ.

(LBSL, МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ АСПАРТИЛ-т РНК СИНТЕТАЗНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ)

LEUKOENCEPHALOPATHY WITH BRAINSTEM AND SPINAL CORD INVOLVEMENT AND LACTATE ELEVATION; LBSL; MITOCHONDRIAL ASPARTYL-tRNA SYNTHETASE DEFICIENCY

Генетика : мутации гена DARS2, кодирующего митохондриальную аспартил т-РНК синтетазу (DARS2; MIM *610956). Ген картирован на длинном плече 1 хромомсомы (локус 1q25.1.).

Тип наследования :аутосомно-рецессивный

Эпидемиология :Точная частота заболевания не известна, но возможно, что оно относится к числу частых форм лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий.

Патогенез :в патогенезе заболевания многое остается неясным. Снижение активности фермента митохондриальной аспартил т-РНК синтетазы приводит к нарушению процесса присоединения аспарагиновой кислоты к соответствующей ей митохондриальной тРНК и как следствие, изменению всех белков, кодируемых мтДНК.

Клинические проявления :заболевание дебютирует обычно в детском и подростковом возрасте. Первыми симптомами обычно являются нарушения походки, в результате изменения мышечного тонуса по спастическому типу, преимущественно в ногах. В ряде случаев заболевание дебютирует с появления шаткости при ходьбе, эпилептических приступов и интеллектуальных нарушений, либо дебют заболевания проявляется на фоне лихорадки или после перенесенной черепно-мозговой травмы с быстрой утратой ранее приобретенных навыков и частичным восстановлением утраченных функций. У большинства пациентов обнаруживают нарушение поверхностной и вибрационной чувствительности в дистальных отделах конечностей. По мере прогрессирования заболевания происходит нарастание мышечного тонуса в руках, что приводит к развитию моторной неловкости. На поздних стадиях болезни практически у всех пациентов выявляют когнитивный дефицит различной степени выраженности.

Диагностика :МРТ головного мозга является основным методом, позволяющим заподозрить данное заболевание. При LBSL происходит прогрессирующее поражение белого вещества как головного, так и спинного мозга. У большинства пациентов визуализируется диффузное поражение белого вещества. Чувствительные тракты поражаются на всем их протяжении, вовлекая в патологический процесс задние столбы спинного мозга, медиальную петлю ствола мозга вплоть до таламуса и лучистого венца. При МР- спектроскопии выявляют значительное снижение уровня N-ацетиласпартата и мио-инозитола, что свидетельствует об аксональном повреждении и глиозе нервных клеток, а умеренное снижение уровня холина — демиелинизации. Практически у всех пациентов, наблюдается повышение уровня лактата в пораженном белом веществе. Кортикальная пластинка больших полушарий мозга обычно не вовлекается в патологический процесс. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).

Лечение :до сегодняшнего дня не разработано специфического лечения заболевания. Обычно рекомендуется проведение метаболической, ноотропной терапии и лечения, направленного на коррекцию выявляемых неврологических расстройств.

Заболевание прогрессирует медленно. Прогноз неблагоприятный.

Существует прогрессирующее заболевание, которое связанно с повреждением белого вещества мозга и ведет к деменции в пожилом возрасте или слабоумию. Лейкоэнцефалопатия головного мозга также имеет иное определение: болезнь Бинсвангера. Болезнь была описана в 1894 и тогда же получила это название.

Формы

Вместе с лейкоэнцефалопатия сосудов, за последние несколько лет серьезным стало мультифокальная лейкоэнцефалопатия головного мозга. Нарушенное кровообращение и гипоксия вызывают отмирание нервных клеток и возникновение микроангиопатии. Плотность белого вещества сильно меняется в следствие лейкоареоза и лакунарных инфарктов. Также в связи с этим наблюдается нарушение кровообращения.

В зависимости от осложнений и присущих симптомов заболевания, назначается лечение. Мультифокальная лейкоэнцефалопатия протекает хронически, попеременно стабилизируется или обостряется. Как правило, лейкоэнцефалопатия мозга обнаруживается у людей престарелого возраста. Заболевание ведет к неблагоприятному исходу, человек в скором времени становится инвалидом.

Поражение белого вещества мозга

Данный вид заболевания хронический, возникающий в основном из-за гипертонии. Устойчивая гипертензия обычно ведет к повреждению белого вещества головного мозга.

По большей части, мелкоочаговая лейкоэнцефалопатия дисциркуляторного генеза встречается у представителей мужского пола после 50-ти лет с генетической наклонностью.

Лейкоэнцефалопатия сосудов – это хроническое заболевание мозга, серьезно повреждает белое вещество, прогрессирует в результате устойчивой артериальной гипертензии.

Прогрессирующая мультифокальная нарушает вирусами центральную нервную систему, исходом чего является деструкция белого вещества. Они неблагоприятно воздействуют на иммунитет, в результате чего развивается иммунодефицит.

Данная патология самая неблагоприятная и зачастую приводит к летальному исходу. Процент больных снизился в несколько раз в связи с развитием антиретровирусной методики лечения.

В 5% случаев у людей, страдающих ВИЧ инфекцией и 50% СПИДом, возникает прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Человек страдает от многочисленных симптомов. Когнитивное нарушение может быть незначительным, а может преобладать и характерная деменция. Симптомы неврологического характера – пониженное зрение (почти слепота) и нарушенный речевой аппарат, отдельные двигательные нарушения стремительно увеличиваются и зачастую человек становится инвалидом.

Двигательные нарушения при лейкоэнцефалопатии, приводят человека к инвалидности

Данный тип заболевания поражает структуру подкорковой области мозга, которое появляется в результате хронической гипоксии (кислородное голодание) и сосудистой недостаточности.

Пораженные участки ишемией распространяются по разным участкам ЦНС, в частности в белом веществе. Перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия мозга берет начало в ядрах продолговатого мозга.

Формы лейкоэнцефалопатии выделяют также патологию, связанную с генетической предрасположенностью, происходят изменения в генетике.

Первоначально обнаруживается в 2 – 6-тилетнем возрасте. У человека развивается мышечная недостаточность, эпилептический припадок, тетрапарезы, мозжечковая атаксия, оптическая атрофия.

У новорожденных нарушено кормление грудью, приступы рвоты, позднее развитие психомоторики, гипертонус конечностей, судороги, во сне задерживается дыхание.

Причины

В основном лейкоэнцефалопатия головы – результат стабильной гипертонии. Больные чаще престарелого возраста. Причины лейкоэнцефалопатии головного мозга могут быть различными. Болезнь сопровождается атеросклерозом и ангиопатией.

Есть ряд других сопутствующих патологий:

Приобретенный иммунодефицит;
Лейкоз, иные онкологические болезни;
Легочный туберкулез;
Лимфогранулематоз;
Саркадиоз;
Прием антидепрессантов на протяжении длительного времени;
Рак внутренних органов.

Нервные клетки мозга поражаются вирусами, возникшие в следствии ПМЛ. В них кольцевое ДНК из двух цепей, частично поражают олигодендроциты и строциты. В нервной системе обнаруживается демилизация, нервные клетки становятся больше и деформируются. Данный процесс меняет структуру белого вещества, возникает множество небольших впадин.

Маленькие микробы, у которых нет суперкапсида – полиомавирусы. Они проникают в человеческий организм и живут в скрытой форме во внутренних тканях и органах всю жизнь. Если иммунитет нарушен, то они начинают свое вредоносное воздействие (передвигаются по нервной системе и распространяются в белом веществе). Часто такое явление наблюдается у людей, больных СПИДом, раком крови или у тех, кто пережил пересадку органов. Такие микробы передаются фекально-оральным или воздушно-капельным путями.

Симптомы

Первоначальные симптомы лейкоэнцефалопатии головного мозга, когда человек медлительный, вялый, неуклюжий и подавленный, нарушен сон и внимание, трудовая деятельность, слабость в теле, равнодушие к окружающим вещам. На тяжелых стадиях появляются неврозы, нарушение функционирования мозга, моно- и гемипарезы, тяжелая деменция или слабоумие, поперечный миелит.

Главные признаки и симптомы лейкоэнцефалопатии головного мозга:

Нарушен речевой аппарат;
Нарушено передвижение, пошатывание при ходьбе;
Гипестезия;
Нарушено зрение;
Нарушен эмоциональный фон, интеллект;
Односторонний паралич верхних и нижних конечностей;
Недержание мочи;
Скотомы;
Гемианопсия.

Неврологические признаки и психосиндром стремительно развиваются. В ходе исследования врачи обнаруживают нарушенную интеллектуально-мнестическую деятельность, агнозию, афазию, постуральную нестабильность, зачастую падает, деформация таза. Нарушение психики заключается в рвоте, беспокойстве, нарушенной походкой, боль в затылочной доле.

Если мультифокальная лейкоэнцефалопатия растет, то можно проследить парезы и параличи, нарушенный слух, меняется личность, гомонимная гемианопсия.

Тяжелые неврологические расстройства — отличительные симптомы лейкоэнцефалопатии

Диагностика

Диагностика лейкоэнцефалопатии головного мозга заключается в:

Наблюдении у специалистов;
Сдача анализов крови;
Компьютерная томография;
Люмбальная пункция;
Анализ крови на ПЦР;
МРТ — магнитно-резонансная томография;
Биопсия головного мозга.

МРТ и КТ применяется для выявления источника повреждения белого вещества. Если очаг инфекционный, то используется электронная микроскопия, которая помогает пронаблюдать количество вирусов в мозге.

Любмальную пункцию назначают, если в СМЖ повышен белок в крови.

Чтобы сказать точно о наличии или отсутствии данного заболевания, нужно исходить из результатов проведенной диагностики (память, внимание, интеллект, эмоциональный фон, передвижение).

Лечение

Лечение лейкоэнцефалопатии головного мозга требует индивидуального подхода, много терпения и сил. Оно длится на протяжении долгого периода времени.

В терапевтических целях назначаются следующие препараты от лейкоэнцефалопатии:

Препараты ноотропы (пирацетам, пантогам, церебролизин, ноотропил);
Лекарства, направленные на восстановление кровотока (пентоксифиллин, кавинтон, актовегин);
Ангиопротекторы (плавикс, циннаризин, курантил);
Антидепрессанты;
Витамины Е, А, В;
Ацикловир;
Для уменьшения воспаления – дексаметазон, фрагмин, варфарин, гепарин.

Наряду с этим назначается физиотерапия, массаж, восстановление рефлексов, дыхательные и мануальные упражнения.

Если лечение не начать вовремя, то человек проживает не более полу года с начала проявления первых признаков заболевания. К сожалению, исход лейкоэнцефалопатии летальный.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Колесникова Екатерина Павловна, Кузенкова Л.М., Савостьянов К.В., Глоба О.В., Подклетнова Т.В.

Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга , спинного мозга и повышенным содержанием лактата при МР-спектроскопии это наследственное заболевание, характеризующееся медленно прогрессирующими мозжечковыми, пирамидными расстройствами, нарушениями, свидетельствующими о поражении задних столбов спинного мозга, и высокоспецифичными изменениями по данным МРТ и МР-спектроскопии головного и спинного мозга. Заболевание из группы ядерно наследуемых митохондриальных энцефаломиопатий, обусловлено мутацией в гене DARS2, характеризуется недостаточностью митохондриальной аспартил-тРНК-синтетазы. В статье представлены история описания заболевания, его генетические основы, особенности клинической картины , критерии диагностики , а также описаны 2 клинических случая заболевания у девочек в возрасте 9 и 17 лет.

CLINICAL CASES OF LEUKOENCEPHALOPATHY WITH PREDOMINANT LESION OF THE BRAIN STEM, SPINAL CORD AND HIGH BLOOD LACTATE IN THE MR SPECTROSCOPY (MITOCHONDRIAL ASPARTYL-TRNA-SYNTHETASE DEFICIENCY)

Leukoencephalopathy with predominant lesion of the brain stem , spinal cord and high blood lactate in the MR spectroscopy is a hereditary disease characterized by slowly progressing cerebellar, pyramidal disorders, disorders involving the lesion of posterior columns of the spinal cord and highly specific changes according to the data of MRI and magnetic resonanse spectroscopy of the brain and spinal cord. This disease is one of nuclear inherited mitochondrial encephalomyopathies, caused by mutations in the DARS2 gene and characterized by mitochondrial aspartyl-tRNA-synthetase deficiency. This article presents the record of the disease description, its genetic basis, clinical features and diagnostic criteria. The article describes two clinical cases of the disease in 9-year and 17-year old girls.

Е.П. Колесникова1, Л.М. Кузенкова1, 2, К.В. Савостьянов1, О.В. Глоба1, Т.В. Подклетнова1

1 Научный центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация

2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация

Клинические случаи лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным содержанием лактата при МР-спектроскопии (митохондриальная аспартил-тРНК-синтетазная недостаточность)

Колесникова Екатерина Павловна, аспирант отделения психоневрологии и психосоматической патологии НЦЗД

Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-04-09, e-mail: e.p.kolesnikova.nczd@gmail.com

Статья поступила: 05.11.2015 г., принята к печати: 25.12.2015 г.

Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным содержанием лактата при МР-спектроскопии — это наследственное заболевание, характеризующееся медленно прогрессирующими мозжечковыми, пирамидными расстройствами, нарушениями, свидетельствующими о поражении задних столбов спинного мозга, и высокоспецифичными изменениями по данным МРТ и МР-спектроскопии головного и спинного мозга. Заболевание из группы ядерно наследуемых митохондриальных энцефаломиопатий, обусловлено мутацией в гене DARS2, характеризуется недостаточностью митохондриальной аспартил-тРНК-синтетазы. В статье представлены история описания заболевания, его генетические основы, особенности клинической картины, критерии диагностики, а также описаны 2 клинических случая заболевания у девочек в возрасте 9 и 17 лет.

Ключевые слова: дети, лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом при МР-спектроскопии, клиническая картина, диагностика.

(Для цитирования: Колесникова Е. П., Кузенкова Л. М., Савостьянов К. В., Глоба О. В., Подклетнова Т. В. Клинические случаи лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом при МР-спектроскопии (митохондриальная аспартил-тРНК-синтетазная недостаточность). Вопросы современной педиатрии. 2015; 14 (6): 724-731. doi: 10.15690/vsp.v14i6.1483)

Ye.P. Kolesnikova1, L.M. Kuzenkova1′ 2, K.V. Savostyanov1, O.V. Globa1, T.V. Podkletnova1

1 Scientific Centre of Children Health, Moscow, Russian Federation

2 Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation

Clinical Cases of Leukoencephalopathy with Predominant Lesion of the Brain Stem, Spinal Cord and High Blood Lactate in the MR Spectroscopy (Mitochondrial Aspartyl-tRNA-Synthetase Deficiency)

Leukoencephalopathy with predominant lesion of the brain stem, spinal cord and high blood lactate in the MR spectroscopy is a hereditary disease characterized by slowly progressing cerebellar, pyramidal disorders, disorders involving the lesion of posterior columns of the spinal cord and highly specific changes according to the data of MRI and magnetic resonanse spectroscopy of the brain and spinal cord. This disease is one of nuclear inherited mitochondrial encephalomyopathies, caused by mutations in the DARS2 gene and characterized by mitochondrial aspartyl-tRNA-synthetase deficiency. This article presents the record of the disease description, its genetic basis, clinical features and diagnostic criteria. The article describes two clinical cases of the disease in 9-year and 17-year old girls. Key words: children, leukoencephalopathy with predominant lesion of the brain stem, spinal cord and high blood lactate in the MR spectroscopy, clinical aspect, diagnosis.

(For citation: Kolesnikova Ye. P., Kuzenkova L. M., Savostyanov K. V., Globa O. V., Podkletnova T. V. Clinical Cases of Leukoencephalopathy with Predominant Lesion of the Brain Stem, Spinal Cord and High Blood Lactate in the MR Spectroscopy (Mitochondrial Aspartyl-tRNA-Synthetase Deficiency). Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2015; 14 (6): 724-731. doi: 10.15690/vsp.v14i6.1483)

Митохондрии — это уникальные органеллы эукарио-тической клетки, осуществляющие процессы энергетического метаболизма, которые находятся под двойным генетическим контролем — митохондриальной и ядерной ДНК. Митохондриальный геном кодирует 13 субъединиц комплексов дыхательной цепи, 22 тРНК и 2 рРНК, необходимых для синтеза митохондриальных белков. Более 99% митохондриальных белков кодируются ядерным геномом. Это факторы транскрипции, трансляции и репликации митохондриальной ДНК, компоненты транспорта белков в митохондрии, белки-переносчики электронов, митохондриальные транслоказы. Таким образом, митохондриальные заболевания могут быть связаны с дефектом как митохондриального, так и ядерного генома.

Одним из органов-мишеней при митохондриальных заболеваниях является нервная система [1, 2]. В последние годы в качестве общего признака митохондриальных заболеваний указывают роль поражения белого вещества головного мозга 5. Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным содержанием лактата при МР-спектроскопии (англ. Leukoencephalopathy with Brain stem and Spinal cord involvement and Lactate elevation, LBSL), или митохондриальная аспартил-тРНК-синтетазная недостаточность, — это ядерно наследуемая митохондриальная энцефаломиопатия, которая характеризуется медленным прогрессированием мозжечковых, пирамидных расстройств, нарушениями, свидетельствующими о поражении задних столбов спинного мозга, и высокоспецифичными изменениями по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и МР-спектроскопии головного и спинного мозга [6, 7].

Первые сообщения о заболевании относят к 2002 г., когда Van der Knaap и соавт. впервые описали новую патологию у 8 пациентов с однотипными лейкодегене-ративными изменениями по данным МРТ и повышением уровня лактата по данным МР-спектроскопии в пораженном белом веществе головного мозга [9]. Однако до настоящего момента существует много неясных аспектов патогенеза и лечения этого заболевания, а также трудностей в постановке диагноза в связи с его редкой встречаемостью в рутинной практике врача. Заболевание входит в перечень редких (орфанных) заболеваний, установленных Министерством здравоохранения Российской Федерации, и требует мультидисциплинарного подхода в диагностике и лечении [8].

Ниже представляем 2 собственных клинических наблюдения LBSL у девочек в возрасте 9 и 17 лет.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР № 1

Пациентка Е., возраст 9 лет. Из анамнеза известно, что девочка родилась от 2-й беременности (1-я — медицинский аборт), протекавшей с токсикозом в I триместре, угрозой прерывания в 18-32 нед, гестозом второй половины беременности, хронической гипоксией плода, анемией, аутоиммунным тиреоидитом у матери (выявлен на сроке 20 нед, лечилась препаратами йода). Роды первые, на 41-й нед, с длительным безводным промежутком (5 ч 40 мин), двукратным обвитием пуповины вокруг шеи плода. Масса тела при рождении — 3740 г, длина тела —

52 см, оценка по шкале Апгар — 8/9 баллов. Раннее моторное развитие соответствовало возрасту, речевое — с задержкой: голову держит с 3 мес, сидит с 7 мес, стоит у опоры с 8 мес, ходит с 1 года, к году произносила отдельные слова-слоги, простые фразы — с 2,5 лет.

В 3 года родители стали отмечать моторную неловкость: девочка не умела прыгать на одной ноге, также отмечено изменение походки в виде неуверенности и шаткости при ходьбе. В 3 года 8 мес остро возник сходящийся страбизм слева, по поводу чего девочка проконсультирована офтальмологом и неврологом. Было назначено аппаратное лечение, а также курс ноотропной терапии с положительным эффектом в виде уменьшения угла косоглазия.

МРТ головного мозга впервые проведена в возрасте 7 лет. Обнаружена картина лейкопатии, в связи с чем девочка госпитализирована в МНИИ педиатрии и детской хирургии (Москва), где по данным повторной МРТ головного мозга констатирована картина лейкопатии без динамики. При проведении электронейромиографии установлены признаки негрубого аксонального поражения, затронувшего n. peroneus и n. medianus, которые были расценены как изменения вторичного характера.

Девочка осмотрена генетиком, который рекомендовал исключить LBSL и провести дифференциальную диагностику с поздними формами метохроматической лейко дистрофии.

Впервые ребенок госпитализирован в отделение психоневрологии и психосоматической патологии НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей (Москва) в феврале 2015 г. в возрасте 9 лет с жалобами на утомляемость при физической нагрузке и избыточных внешних раздражителях (например, шум); шаткость при ходьбе; нарушение звукопроизношения; эпизоды тошноты и рвоты, возникающие на фоне полного здоровья; снижение зрения; трудности в установлении социальных контактов.

Психоневрологический статус: общемозговой и ме-нингеальной симптоматики не выявлено. Высшие пси-хомнестические функции: эмоционально лабильна, поведение дистимичное, сниженный фон настроения. Навыки сформированы по возрасту. Сон спокойный, засыпание не затруднено. Интересы: чтение книг. В деятельности медлительна, быстро истощаема при умственной и физической нагрузке. Внимание концентрирует недостаточно. Память механическая. В собственной речи использует простые фразы, лексико-грамматические нормы языка полностью не усвоены, звукопроизношение нарушено (дизартрия). Отмечаются кратковременный зрительный контакт, непереносимость тактильного контакта, выраженный симбиоз с матерью.

• I п. — на запахи реагирует.

• II п. — взгляд фиксирует, следит за предметами, цвета различает.

• III, IV, VI пп. — птоза нет, глазные щели асимметричны, D > S, экзофтальма нет. Мелкоразмашистый горизонтальный нистагм в крайних отведениях глазных яблок. Нарушение плавности прослеживания взором за предметом, объем движений глазных яблок