Отек мозга после химиотерапии

(495) 506 61 01

Химиотерапия является одним из трех основных методов лечения злокачественных опухолей. Принцип химиотерапии заключается в том, что пациенту назначаются особые цитотоксические препараты, которые губительно действуют на быстроразмножающиеся клетки, к которым и относятся опухолевые клетки. К химиопрепаратам относится много групп химических веществ, каждая из которых обладает своим механизмом действия, конечной целью которого является разрушение клеток опухоли.

Такая особенность опухолевых клеток, как усиленный метаболизм и размножение ввиду генетических мутаций в них, играет важную роль в применении цитостатиков. Это делает их чувствительными к химиопрепаратам. Однако, кроме опухолевых клеток в организме имеются и другие здоровые клетки, которые также характеризуются повышенным метаболизмом и усиленным размножением. Это клетки эпителия, а также клетки костного мозга, которые отвечают за кроветворение и иммунную систему. Химиопрепараты влияют, таким образом, не только на опухоль, но и на здоровые ткани, что приводит к известным побочным реакциям.

Обычно, химиотерапия при опухолях мозга проводится курсами, которые чередуются перерывами. Эти перерывы нужны для организма как передышка, чтобы он мог восстановиться. Следует отметить, что химиопрепараты применяются каждый для определенных типов опухолей и поэтому химиотерапия назначается обычно после оперативного вмешательства, которое позволяет определить гистологический тип опухоли мозга. Если же химиотерапия проводится без предварительной операции на мозге, то для определения гистологического типа опухоли делается т.н. стереотаксическая биопсия мозга. При этом химиотерапия может проводиться различными способами, который выбирает лечащий врач.

При системном введении химиопрепарата пациент получает лекарство внутривенно или перорально в виде таблеток. Такой способ характеризуется наибольшим риском побочных эффектов. При регионарном введении химиопрепаратов лекарственное средство вводится непосредственно в артерии, которые кровоснабжают область расположения опухоли.

При интратекальном способе химиопрепарат вводится путем люмбальной пункции в цереброспинальный ликвор. Таким образом, цитостатик действует непосредственно на ткань мозга. Этот способ используется при данном расположении опухолей. В случае, когда химиопрепарат вводится непосредственно в ткань опухоли, говорят об интерстициальном методе химиотерапии.

В химиотерапии опухолей мозга также применяется т.н. конвекционный методе доставки препарата в опухоль. При этом в саму ткань опухоли или окружающие мягкие ткани имплантируется тонкий пластиковый катетер, через который постоянно медленно вводятся необходимые химиопрепараты, обычно в течение нескольких дней.

Обычно при химиотерапии используется схема, в которой применяется несколько цитостатических препаратов в определенной дозе в течение определенного времени.

Среди химиопрепаратов, которые применяются в лечении опухолей мозга, широкое применение на сегодня нашли такие средства, как Темозоломид и Кармустин, а также препараты на основе платины цисплатин (Платинол) и карбоплатин (Параплатин). Кроме указанных средств, исследователи сегодня изучают возможность применения и других цитостатиков для лечения опухолей мозга.

Среди побочных эффектов химиотерапии опухолей мозга можно отметить все те эффекты, которые встречаются при химиотерапии других видов злокачественных опухолей.

Как уже было сказано, химиопрепараты губительно действуют на клетки с усиленным метаболизмом и быстрым ростом. К таким клеткам относятся не только опухолевые клетки, но и клетки здоровых тканей: клетки эпителия ЖКТ и волосяных луковиц, а также клетки костного мозга, который относится к кроветворной системе. Дело в том, что эпителий в организме у нас постоянно обновляется, а клетки костного мозга так же постоянно обновляют состав форменных элементов крови. С этим-то и связаны все побочные эффекты химиотерапии.

В костном мозге происходит созревание форменных элементов крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Эти клетки характеризуются интенсивным развитием, в результате чего их созревание во время химиотерапии страдает. Возникает анемия, лейкоцитопения и тромбоцитопения. Это проявляется слабостью, быстрой утомляемостью, плохим аппетитом, шумом в ушах. Кожа становится бледной.

Лейкоцитопения ведет к снижению защитных сил организма и иммунитета. Могут легко присоединяться всякие инфекции. Профилактика инфекционных осложнений химиотерапии заключается в соблюдении пациентом личной гигиены и контакта с инфекционными больными. При развитии инфекции у таких больных в обязательном порядке используются антибиотики. В случае возникновения апластической анемии применяются т.н. эритропоэтины, которые стимулируют созревание эритроцитов в костном мозге. Для стимуляции роста белых клеток крови используются т.н. колониестимулирующие факторы, среди которых известен такой препарат, как филграстим.

При снижении уровня тромбоцитов отмечается повышенная кровоточивость. На коже возникают т.н. петехии в виде мелкоточечной сыпи. При выраженной тромбоцитопении проводятся трансфузии тромбоцитарной массы.

Кроме влияния на указанные ткани и клетки, цитостатики влияют на эпителий органов ЖКТ, что проявляется тошнотой, рвотой, чувством дискомфорта в животе, вздутием и диареей.

Химиопрепараты негативно влияют и на репродуктивную систему как женщин, так и мужчин, приводя к вторичному бесплодию. У женщин химиотерапия может привести к появлению симптомов менопаузы в виде приливов жара, сухости во влагалище и нарушений менструального цикла.

Химиотерапия оказывает неблагоприятное воздействие и на функцию почек, а также печени. Для снижения негативных эффектов на эти органы при химиотерапии рекомендуется пить больше жидкости, чтобы быстрее вывести токсические вещества из организма.

(495) 506-61-01 — где лучше оперировать головной мозг

Кибер-нож — современная инновационная технология применения лучевой терапии, позволяющая воздействовать на опухоль мозга и служит альтернативной оперативным методам лечения. Кибер-нож относится к методам так называемой радиохирургии, как и гамма-нож. Подробнее

На базе нейрохирургической клиники Аахенского Университета с 1998 года применяется специальная методика гамма-кобальтового облучения для лечения опухолей и сосудистых новообразований головного мозга. Подробнее

Национальный Онкоцентр Им. Сураски является интегральной частью крупнейшей муниципальной мед. клиники Сураски и предоставляет передовое лечение опухолей мозга всех видов.Подробнее

На протяжении последних десятилетий химиотерапия является одним из эффективных методов лечения опухолей. Основной механизм действия химиопрепаратов – воздействие на клетки опухоли таким образом, что происходит замедление или прекращение их размножения.

К сожалению химиотерапия не обладает специфичностью: помимо клеток опухоли, повреждаются и клетки здоровых тканей и органов. В первую очередь это касается тех органов, ткани которых могут быстро расти, размножаться – волосяные фолликулы, клетки слизистой оболочки кишечника и ротовой полости, костный мозг. Наиболее часто, 80-90% осложнений после химиотерапии при раке наблюдается со стороны системы крови и пищеварительного тракта.

Осложнения делятся по степени выраженности. Всемирная организация здравоохранения выделяет 3 степени тяжести осложнений:

• I степень — минимальные изменения самочувствия пациента и лабораторных показателей, не требующие лечения. Например, выпадение волос или некоторое снижение лейкоцитов по результатам анализов.
• II степень — необходимость лечения осложнений, поскольку они влияют на общую активность пациента и вызывают изменения лабораторных показателей.
• III степень — значительное ухудшение самочувствия и состояния пациента и лабораторных показателей. Необходимость активного лечения, отсрочки очередного цикла химиотерапии или уменьшения дозы цитостатиков.
• Крайне важно сообщить врачу о первых проявлениях последствий после химиотерапии и не допустить их дальнейшего развития.

Осложнения со стороны пищеварительной системы

К наиболее частым осложнениям со стороны пищеварительной системы при проведении лекарственной терапии относятся:

• Тошнота и рвота
• Жидкий стул (диарея)
• Стоматит

Тошнота и рвота занимают лидирующие позиции среди жалоб пациентов. Причина возникновения тошноты и рвоты до сих пор до конца не ясна. Известно, что химиотерапия вызывает тошноту и рвоту посредством высвобождения эметогенных соединений, таких как допамин, серотонин и субстанция Р, воздействующих на рецепторы пищеварительной системы и центральной нервной системы, запуская рвотный рефлекс. Другими словами, развитие тошноты и рвоты связано с раздражением рецепторов в желудке и головном мозге.

Виды тошноты и рвоты

Вид тошноты и рвоты определяется временем его возникновения на протяжении цикла химиотерапии:

острая — в первые сутки после введения цитостатиков

отсроченная — в течение 2-5 суток после введения цитостатиков.

К сожалению, часто пациенты могут не сообщать о развитии у них осложнений. Данное поведение обусловлено широким распространением заблуждений относительно процесса химиотерапии, таких как:

Некоторые пациенты преуменьшают силу и значение развивающихся осложнений и не хотят лишний раз беспокоить медицинский персонал. Такое поведение сильно затрудняет конструктивное взаимодействие между пациентом и доктором и создает дополнительные риски для здоровья.

Факторы риска развития тошноты и рвоты

Существуют различные причины, предрасполагающие к появлению тошноты и рвоты. В первую очередь, это особенности используемого препарата или их комбинации.

Большое значение имеют индивидуальные особенности пациента:

• Возраст моложе 50 лет
• Женский пол
• Склонность к укачиванию в транспорте
• Присутствие утренней тошноты во время беременности
• Наличие тошноты и рвоты в течение предыдущего цикла химиотерапии
• Редкое употребление алкоголя

Наиболее тяжело химиотерапию переносят женщины и больные моложе 30 лет.

Эффективность противорвотной терапии

Лечение таких осложнений после химиотерапии, как тошнота и рвота, может дать хороший эффект. Арсенал препаратов, которые обеспечивают профилактику и лечение тошноты и рвоты, очень большой. Комплексное их использование способно предотвратить появление этих симптомов в 90% случаев.

Полный контроль: отсутствие рвоты после введения противорвотных препаратов,

Частичный контроль: один эпизод рвоты или умеренная тошнота

Образ жизни и питание при проведении химиотерапии

Большое значение имеет образ жизни и питание при проведении химиотерапии. Рекомендуется двигательная активность, свежий воздух, дыхательная гимнастика. Двигательная активность помогает избежать осложнений.

Необходимо правильно питаться – голод усиливает тошноту. Прием пищи нужно начинать до появления голода, а есть необходимо медленно и небольшими порциями.

• Не употреблять продукты с сильным запахом
• Исключить жареную, жирную и сладкую пищу
• Пища должна быть комнатной температуры или охлажденной
• Необходимо пить достаточно жидкости, но не во время приема пищи
• Старайтесь не готовить пищу сами
• Рекомендуются легкие, быстроусвояемые продукты: отварной картофель, йогурты, куриное мясо, отварная говядина, нежирные бульоны, рисовая или овсяная каша, сухарики.

Стоматит

Стоматит — это воспаление ротовой полости, которое наблюдается примерно у трети пациентов. Воспаление чаще всего вызвано активацией бактериальной и грибковой инфекции на поврежденных цитостатиками участках слизистой оболочки. Стоматит является проявлением скрытых осложнений.

При отсутствии своевременного лечения, может развиться выраженное воспаление, обезвоживание, прием пищи станет затруднен.

Предрасполагающие факторы развития стоматита

• Плохая гигиена полости рта (кариес, зубные протезы, гингивит, тонзиллит и др.)
• Курение, употребление алкоголя
• Острая, горячая, соленая пища

Профилактика стоматита включает в себя максимальное санирование полости рта до начала химиотерапии. Очень часто мы до начала лечения отправляем пациентов к стоматологу чтобы избежать последующих осложнений.

• Оценка состояния зубов и слизистых оболочек перед началом и на протяжении лечения
• Полноценная санация ротовой полости (лечение кариеса, использование зубных эликсиров)
• Тщательное соблюдение гигиены полости рта и диеты

Гигиенические мероприятия включают чистку зубов мягкой зубной щеткой, полоскание слабым раствором перекиси водорода, фурацилина, хлоргексидина.

Если стоматит все же развился, необходимо максимально щадить ротовую полость при питании – исключить те продукты, которые могут вызвать раздражение.

Питание при стоматите:

• Исключите кислые фрукты и цитрусовые
• Употребляйте до 1.5 – 2 литров жидкости в день
• Рекомендуются готовые питательные смеси для детей, творог, йогурты, мороженое, мягкие сыры, каши, тушеные и вареные на пару говядина и птица, суфле, пудинги

Сама по себе химиотерапия не накладывает ограничений на питание, но для ускорения восстановления поврежденных клеток, мы рекомендуем употреблять больше белка и вообще здоровую полноценную разнообразную пищу.

Местное лечение направлено на удаление из ротовой полости зубного налета и поддержание влажности слизистых оболочек. Обезболивание местными анестетиками (прокаин, лидокаин). При развитии эзофагита применяют антацидные препараты, обволакивающие средства, спазмолитики.

Диарея

Третья группа осложнений — диарея или жидкий стул. Также встречается довольно часто (25-30% пациентов).

• Учащение стула
• Изменение консистенции и объема стула
• Появление болезненных позывов
• Вздутие и боли в животе
• Обезвоживание
• Интоксикация (лихорадка, тошнота, рвота)

Диета при диарее должна быть максимально щадящей для кишечника. В первые дни можно применить водную диету чтобы кишечник максимально успокоился. Продукты, которые максимально легко усваиваются.

• Уменьшение жиров, углеводов и клетчатки
• Исключение жирных сортов мяса, рыбы, маринадов, копченостей, цельного молока, кондитерских изделий
• Исключение винограда, свежих овощей, орехов, кофе, газированных напитков
• Мягкая и жидкая пища
• Приготовление пищи на пару или варка
• Обильное питье (теплые минеральные воды без газа, некрепкий чай)
• Рекомендуются вареный рис, бананы, тосты без масла, картофель, каши

Авторская публикация:
СЕМЕНОВА АННА ИГОРЕВНА
химиотерапевт, онколог, кандидат медицинских наук

а) Общие рекомендации по химиотерапии опухоли головного мозга:
• Перед началом лечения должны быть проверены гематологические показатели, а также функция печени и печек.
• При наличии инфекции химиотерапия не проводится.
• Для женщин: исключить беременность; для мужчин и женщин: консультации в отношении контрацепции.
• Пациент должен лечиться у специалиста с опытом работы в химиотерапии.
• При расчете токсичности обращаться к общим критериям побочных эффектов, в таблице ниже приведены данные о гематологической токсичности.
• Доза определяется с учетом площади поверхности тела (ППТ). У пациентов с расчетной поверхностью тела >2,1 ППТ следует воспринимать как 2,1.

1. Протокол лучевого лечения с адъювантной и сопутствующей терапией темозоламидом глиом высокой степени злокачественности (протокол EORTC 26981). Лечение состоит из двух этапов: сопутствующей лучевой и химиотерапии темозоломидом, затем шесть циклов классического режима химиотерапии темозоломидом по 1-5 раз в день в течение четырех недель.

I. Темозоламид в сопутствующей фазе. Лучевая терапия (ЛТ) 60 Гр (30×2 Гр) в сочетании с темозоломидом (ежедневно в дозе 75 мг/м 2 ). Предполагаемая продолжительность: шесть недель; сопутствующий прием темозоломида не должен превышать семи недель.

• Прием темозоломида за один час до начала сеанса ЛТ в будние дни. В выходные дни и другие дни без ЛТ прием темозоломида продолжается и проводится в первой половине дня.

• Рекомендуется за час до первой и второй дозы темозоломида прием противорвотного средства (например, 8 мг ондансетрона, 1 мг гранисетрона). При сопутствующей химиолучевой терапии с низкими дозами ТМЗ противорвотная профилактика необходима лишь изредка.

• Профилактика пневмоцистной пневмонии (ПЦП) (960 мг котримоксазола три раза в неделю) показана пациентам, принимающим стероиды в течение сопутствующего этапа, или при CD4 3 . Профилактика должна продолжаться до полного нивелирования лимфоцитопении (ОКПЭ класса 2 /день на 1-5 дни, с однократным повышением дозы до 200 мг/м 2 /день с первого по пятый дни в последующих циклах в случае отсутствия существенной токсичности в первом цикле (все ОКПЭ без гематологической токсичности 100 х 10 9 /л и нейтрофилов > 1,5 х 10 9 /л).
— Для лечения рецидивирующих заболеваний:
После предшествовавшей химиотерапии в начале следующего цикла стартовая доза для первого цикла составляет 150 мг/м 2 в день на 1-5 дней, с одним повышением дозы до 200 мг/м 2 /день в последующих циклах в случае отсутствия существенной токсичности. Не получавшим химиотерапии пациенты дают начальную дозу 200 мг/м 2 /день и темозоламид с первого по пятый дни.
— Используют три уровня дозировок: 200 мг/м 2 , 150 мг/м 2 и 100 мг/м 2 ежедневно с первого по пятый день.

• Продолжительность лечения:
— При впервые диагностированной глиоме после сопутствующей химиолучевой терапии не более шести циклов адъювантной терапии.
— При рецидиве заболевания до прогрессирования заболевания или 12 циклов.

• С первого по пятый день стандартного лечения темозоломидом рекомендуется прием противорвотных средств, так как тошнота и рвота могут быть очень серьезными, особенно в первый и второй дни. Так как 5-НТ 3-антагонисты могут вызвать запор, рекомендуется давать ондансетрон (8 мг) или гранисетрон (1 мг) один или два раза в день 1-3 дня, только при необходимости и с приемом за один час до темозоломида.

• Перед каждым циклом лечения темозоломидом должен быть получен общий анализ крови (ОАК) (за 72 ч). Контроль проводится на 21 день первого цикла или после увеличения дозы.

• Снижение дозы на один уровень (обычно примерно на 21-й день) в случае гематологической токсичности 3 или 4 класса или в начале следующего цикла при задержке более трех недель из-за токсичности.

• Лечение прекращают в случае 3-й степени кардиотоксичности, 4-й степени гематологической токсичности или 3-й степени негематологической токсичности в дозе 100 мг/м 2 в день (500 мг/м 2 за цикл), или негематологической токсичности 4-го класса (за исключением тошноты и рвоты).

• Следующий цикл может начаться, если уровень нейтрофилов > 1,5 х 10 9 /л и/или тромбоцитов >100х 10 9 /л в 29 день = 1-й день следующего цикла, и при отсутствии негематологической токсичности (за исключением алопеции):
— В противном случае — задержка следующего цикла до возникновения указанного состояния.
— Если вопрос не решен в течение трех недель, следует прекратить лечение.

IV. Альтернативные режимы дозирования темозоламида:

• Используются и некоторые другие схемы темозоломида с более плотной дозировкой в течение нескольких дней каждые четыре недели. Наиболее часто используются:
— Неделя через неделю: чередуется одна неделя ежедневного приема и одна неделя отдыха.

• Уровни дозировки: 100 мг/м 2 ежедневно, 125 мг/м 2 ежедневно, 150 мг/м 2 ежедневно.
— Три недели через неделю: три недели ежедневного приема, затем одна неделя отдыха.

• Используется дозировка: 75 мг/м 2 ежедневно, 100 мг/м 2 ежедневно.

• Тошнота и рвота часто менее выражены, чем при стандартном режиме дозирования.

• Усталость, недомогание и т. д., могут быть более выраженными, усиливаясь после новых циклов.

• Лимфопения является побочным эффектом всех таких режимов. Рекомендуется мониторинг CD4+, с профилактикой ПЦП если CD4+ ниже 200/мм 3 (и продолжение до восстановления уровня > 200/мм 3 ).

• Начать с низкой дозы, если перед этим проводилась химиотерапия.

• Уменьшить дозировку и начать новый цикл в соответствии с приведенными рекомендациями в течение 1-5 дней 4 раза в неделю.

• Рассмотреть возможность перехода на стандартное лечение в случае изнурительных общих симптомов.

• Рекомендуемая продолжительность лечения при рецидивирующих опухолях: до одного года.

в) PCV химиотерапия опухоли головного мозга:

• Каждый курс стандартной химиотерапии PCV состоит из:
— CCNU (ломустин), 110 мг/м 2 перорально в первый день с противорвотными средствами (метоклопрамид или домперидон, в случае необходимости ондансетрон или аналогичные средства).
— Прокарбазин (натулан), 60 мг/м 2 внутрь в течение 14 дней каждого цикла на 8-21 дни.
— Винкристин, 1,4 мг/м 2 на 8 и 29 день каждого цикла (максимум 2 мг).

• Полный курс терапии повторяется каждые шесть недель (42 дня), максимум шесть циклов.

• Эффективность винкристина была поставлена под сомнение, и многими врачами этот препарат не включается в схему.

• Токсичность проявляется в основном кумулятивной миелосупрессией, тошнотой, алопецией, повышенной утомляемостью, потерей аппетита, нарушением функции печени и полинейропатией (винкристин).
— Прокарбазин может вызвать аллергическую реакцию кожи.
— Прием тирамин-содержащих продуктов, таких как красное вино, сыр, бананы во время лечения прокарбазином, может вызвать гипертонический криз (эффект моноаминоксидазы). Пациенты должны быть предупреждены о дисульфирам-эффекте после приема алкоголя (головная боль, слабость и потливость).

• Тошнота и рвота, вызванные схемой PCV, как правило, контролируются обычными противорвотными средствами, такими как домперидон или метоклопрамид.

• Контроль показателей:
— Гематологические параметры на 1, 8 и 43 сутки (= 1-й день следующего цикла).
— Биохимический анализ перед началом каждого цикла.

• Модификации дозировки:
— Если схема используется после предыдущей химиотерапии темозоломидом в сочетании с облучением: уменьшить дозу CCNU и прокарбазина на 25%.
— При снижении лейкоцитов 9 /л или тромбоцитов 9 /л в первый день:
• CCNU задерживается на одну неделю.

В случае последующей лейкопении 9 или тромбоцитопении 9 лечение откладывается еще на неделю. Если лейкопения или тромбопения сохраняются после этого, необходимо прекратить химиотерапию.

• В случае задержки цикла на две недели из-за токсичности снизить дозировку CCNU и прокарбазина на 25%.

— Уменьшить дозу CCNU и прокарбазина на 25% в случае 3/4 класса лейко- или гранулоцитопении, или в случае 3/4 класса тромбоцитопении.

— В случае уровня лейкоцитов 9 /л или тромбоцитов 9 /л на 8-й день:

• Винкристин и прокарбазин откладывают на одну неделю. В случае стойкой лейкопении ( 9 ) или тромбоцитопении ( 9 ) лечение откладывается еще на неделю. Если гематологические нарушения сохраняются и далее, лечение прекращается.

— Уменьшить дозу CCNU и прокарбазин на 25% в случае 3 степени гематологической токсичности и 2 или 3 степени негематологической токсичности.

— Прекращение лечения в случае:
• 3 степени кардиотоксичности.
• 4 степени гематологической токсичности или 3 степени негематологической токсичности, несмотря на снижение дозы.
• Любой негематологической токсичности 3 степени (за исключением тошноты и рвоты).

— В случае аллергической реакции кожи прием прокарбазина должен быть прекращен.

— Винкристин отменяется в случае 2 степени нейротоксичности.

— В связи с кумулятивной миелосупрессией CCNU продолжение лечения при маргинальных гематологических нарушениях приведет к более высокой токсичности в последующих циклах.

— Как правило, печеночные нарушения постепенно уменьшаются.

г) BCNU (кармустин) для химиотерапии опухоли головного мозга. 60 мг/м 2 в 1-3 дни каждые 8 недель:

• Наиболее распространенной схемой для BCNU (кармустина) является 130-200 мг/м 2 каждые 6 недель, но 8-недельный прием в дозе 80 мг/м 2 оказался эффективным в исследовании на 40 пациентах с глиомами высокой степени злокачественности. Исследование пациентов с мультиформной глиобластомой с предварительным лечением темозоломидом (в комбинации химиолучевой терапии) показало значительную гематологическую токсичность при такой дозировке и снижении дозировки до 60 мг/м 2 в 1-3 день восьминедельного цикла.

• Основные побочные эффекты: гематологическая токсичность, токсическое поражение печени, тошнота и легочная токсичность.

• BCNU вводят внутривенно с первого по третий день в дозе 60 мг/м 2 /день (доза на цикл 180 мг/м 2 ) каждые 8 недель. Назначают противорвотные средства (метоклопрамид, домперидон).

• Противопоказания: заболевания легких в анамнезе, так как возможно действие на функцию легких; необходимо оценить функцию по диффузионной емкости оксида углерода, которая должна быть выше 60% прогнозируемого значения.

• Контроль показателей:
— Гематологические параметры на 21, 28, 35, 42, 65 сутки (= первый день следующего цикла).
— Биохимический анализ перед началом каждого цикла.

• Модификации дозировки:
— В случае количества лейкоцитов 9 /л или тромбоцитов 9 /л в первый день—задержка до восстановления.

• Если гематологическая токсичность не регрессирует в течение двух недель или повторяется токсичность 2 степени в ходе последующего цикла, следует прекратить лечение.
— В случае гематологической токсичности 3-й степени дозировка для следующего цикла снижается на 25%.
— В случае гематологической токсичности 4 степени дозировка для следующего цикла снижается на 50%.
— При негематологической токсичности:

• Не начинать следующий цикл, пока вся токсичность (за исключением алопеции) не регрессирует до 1 степени или менее.

• При печеночной токсичности 2 степени дозировка следующего цикла снижается на 25% после возвращения к нормальным показателям.

• При печеночной токсичности 3 степени дозировка следующего цикла снижается на 50% после возвращения к нормальным показателям.

• В случае легочной токсичности 3 или 4 степени лечение следует прекратить.

• В случае любой негематологической токсичности 4 степени или непеченочной токсичности 3 степени (за исключением тошноты, рвоты и алопеции) лечение необходимо прекратить.

• Если негематологическая токсичность не восстанавливается в течение первого месяца или если негематологическая токсичность повторяется в последующем цикле до степени >2, следует прекратить лечение.