Часто молодые женщины с данным заболеванием поступают в психиатрические больницы с предварительным диагнозом шизофрении, кататонии, наркомании или симуляции, и лишь при дебюте неврологических симптомов у них начинают подозревать органическое расстройство. В более редких случаях заболевание дебютирует выраженными нарушениями кратковременной памяти, напоминающими лимбическую энцефалопатию. Всё чаще заболевание диагностируют у детей и подростков: в исследовании 2009 года говорится о том, что из 81 человека 32 (40 %) были моложе 18 лет, причём у более молодых пациентов и у пациентов мужского пола чаще не обнаруживается опухолей. В одном небольшом исследовании, опубликованном в 2009 году, отмечается, что из 19 женщин с внезапно начавшейся эпилепсией неясной этиологии 5 пациенток имели антитела к NMDA-рецептору, и это, по мнению авторов, говорит о том, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит может составлять заметную пропорцию необъяснимых случаев эпилепсии с психиатрическими симптомами.Основной эпитоп, связывающийся с антителами при заболевании — внеклеточный N-терминальный домен NR1-субъединиц NMDA-рецептора. Небезынтересно отметить то, что в рабочих гипотезах патогенеза шизофрении в последнее время часто фигурирует гипофункция NMDA-рецептора; поражение этого рецептора может объяснять психиатрический дебют данного энцефалита.
Дистонией называют синдром, при котором происходит постоянное спазматическое сокращение мышц, затрагивающее как мышцу-агонист, так и противодействующую ей мышцу. Спазмы мышц часто непредсказуемы, они изменяют нормальное положение тела, могут носить хронический характер и вызывать значительное неудобство, боль и потерю трудоспособности.
Энцефалит – распространенное заболевание головного мозга, имеющее несколько форм. Наиболее часто встречаются пациенты с воспалениями головного мозга, вызванными укусом инфицированных клещей, тяжелыми инфекциями или вакцинацией. Чуть более 10 лет назад была открыта новая форма энцефалита аутоиммунного происхождения. Такое заболевание получило название рецепторный энцефалит.
Анти-N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторный энцефалит – одна из самых тяжелых и опасных форм болезни, по большей части поражающая женскую половину человечества. Статистика показывает, что более 90% пациентов – женщины в возрасте от 20 до 40 лет, хотя заболевание было диагностировано также у детей младшего возраста и пожилых людей.
Причины и проявления патологии
Так как прошло еще очень мало времени с момента описания первого официально зарегистрированного случая проявления анти-рецепторного энцефалита, ученые еще пытаются установить основные причины, вызывающие запуск патологического процесса. Но, как и в случае с другими аутоиммунными заболеваниями, отследить весь процесс и механизм развития рецепторного энцефалита тяжело.
На данный момент принято считать, что основными причинами развития болезни являются злокачественные опухоли и инфекционные заболевания. Врачи считают, что в зоне риска развития рецепторного энцефалита находятся пациенты с раковыми заболеваниями.
Это объясняется тем, что у половины пациенток с антителами к NMDA-рецепторам были диагностированы злокачественные новообразования в яичниках. В некоторых случаях заболеванию предшествуют длительные инфекции, но у трети пациентов не удается определить причину аутоиммунного процесса.
Клиническая картина тоже развивается у каждого пациента по-разному. В большинстве случаев первые симптомы проявляются в виде гриппозного состояния:
- начинает болеть голова;
- повышается температура;
- больного тошнит;
- ощущается упадок сил.
Позднее начинают проявляться признаки психоневрологического расстройства:
- Агрессия.
- Провалы в памяти.
- Несвязность речи.
- Непроизвольное подергивание мышц.
- Двигательные нарушения.
- Судорожные припадки.
- Потери сознания.
- Нарушение дыхательных функций.
Заподозрить болезнь достаточно тяжело, особенно на ранней стадии. У некоторых больных начинают проявляться легкие и не всегда заметные посторонним когнитивные нарушения:
- Дезориентация в пространстве.
- Забывчивость.
- Апатия.
- Навязчивые движения.
- Галлюцинации.
- Тревожность.
Постепенно симптомы нарастают и переходят в серьезные психические нарушения. И если к ним не подключаются симптомы инфекции, то большинство больных обращаются к психиатру, где им ставят неправильный диагноз: шизофрения, биполярное расстройство и другие. Этим и опасно заболевание – неизвестно, сколько больных рецепторным энцефалитом годами находятся в психиатрических клиниках и получают неправильное лечение.
В детском возрасте основными симптомами считаются судорожные припадки, поведенческие расстройства и двигательные нарушения. У подростков под воздействием гормональных всплесков стремительно развиваются:
- галлюцинации;
- гипервозбудимость;
- параноидные расстройства.
При поздней диагностике или отсутствии лечения у больных развиваются серьезные симптомы:
апатия или раздражительность – у каждого по-разному;- хроническая бессонница;
- тяжелые расстройства памяти;
- кататония;
- нарушения сердечной деятельности;
- недержание мочи и другие вегетативные нарушения.
Если заняться лечением анти-рецепторного энцефалита на ранней стадии, то возможно добиться ремиссии, но не полного выздоровления, так как болезнь неизлечима. У трети пациентов удается добиться полного (или с небольшими нарушениями) устранения симптоматики, но у 25 % больных остаются стойкие психические отклонения, деменция или наступает смерть в первый год болезни.
Диагностика и лечение
В диагностике рецепторного энцефалита важно не только отличить его от психических нарушений, но и от других форм заболевания. Если у пациента подозревают энцефалит, необходимо срочно провести необходимые обследования:
Наиболее полную информацию дает пункция спинномозговой жидкости – с ее помощью можно определить присутствует ли воспаление в ЦНС, биохимический и клеточный состав, количество белка, и, конечно же, природу заболевания – вирусная или аутоиммунная.- Для выявления локализации и размера очага проводят компьютерную томографию или МРТ, но иногда на начальной стадии заболевания невозможно выявить органические поражения мозга.
- Обязательно исследуют кровь и ликвор на наличие антител к NMDA рецепторам.
Вспомогательные методы диагностики:
- ЭКГ.
- С-реактивный белок.
- Ревматоидный фактор.
- Антинуклеарные тела.
- Биохимия крови.
- Анализ мочи.
- Осмотр тела (на наличие укуса насекомого).
Не рекомендуется делать пункцию мозговой ткани при подозрении на аутоиммунный энцефалит, так как в большинстве случаев результат ничего не дает, во-вторых это чревато диффузными поражениями мозга.
Основные методы терапии заключаются в приеме или введении следующих препаратов:
Кортикостероиды (Дексаметазон).- Иммуномодуляторы (Левамизон).
- Иммуноглобулины (Биовен моно).
- Противосудорожные препараты (Актовегин, Солкосерил).
- Антиоксиданты (Мексидол).
- Ноотропы (Пирацетам, Энцефвбол).
Обязательны для приема седативные и успокоительные препараты, снимающие чувство тревоги (Седафитон, Соннат), улучшающие сон и способствующие уменьшению симптомов психического расстройства.
Правильно подобранное лечение позволяет остановить прогрессирование аутоиммунного процесса, но пациенты должны помнить, что любой сбой в организме может снова запустить патологический механизм. Поэтому крайне важно тщательно следить за состоянием своего здоровья и своевременно пролечивать любые возникшие заболевания.
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Богадельников И.В., Бобрышева А.В., Вяльцева Ю.В., Черняева Е.С.
Энцефалит , вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов, это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов . В статье представлены патогенез, эпидемиология, клинические проявления, диагностика и подходы к лечению этого типа энцефалита.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Богадельников И.В., Бобрышева А.В., Вяльцева Ю.В., Черняева Е.С.
Encephalitis, Caused by NMDA-Receptors Antibodies of Neurons
Encephalitis caused by NMDA-receptors antibodies of neurons is a recently determined acute and severe form of encephalitis . Its development is associated with production of antibodies to NR1and NR2-heteromers of NMDA-receptors . The article deals with the pathogenesis, ep >encephalitis .
¡нфекцп в д1тей / Infections in Children
УДК 616.831-002:616-097:612.81 БОГААЕЛЬНИКОВ И.В., БОБРЫШЕВА A.B., ВЯЛЬЦЕВА Ю.В., ЧЕРНЯЕВА Е.С.
энцефалит, вызванный антителами к nmda-рецепторам нейронов
Резюме. Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецеnторам нейронов, это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1- и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов. В статье представлены патогенез, эпидемиология, клинические проявления, диагностика и подходы к лечению этого типа энцефалита. Ключевые слова: энцефалит, антитела, NMDA-рецепторы.
Это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1- и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов [3, 23].
Этиология. В 2003 году Джозеп Далмау ^08ер Dalmau) с коллегами, работая в отделе интенсивной терапии, обратил внимание на случаи энцефалитов, протекающих с появлением антител к NMDA-рецепторам нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) [4—6]. Как правило, это были молодые женщины, заболевание энцефалитом у которых сочеталось с тератомами яичников. В связи с этим было высказано предположение, что раковые клетки в организме человека заставляют иммунную систему вырабатывать антитела, направленные против NMDA-рецепторов, находящихся в головном мозге. В дальнейшем было установлено, что такое воздействие негативно влияет на мозговую деятельность. В 90 % случаев эта патология была обнаружена у женщин [20, 21, 23].
Так впервые была установлена этиология заболевания и дано нынешнее название [5, 6], хотя на наличие нейроиммунного конфликта при патологии нервной системы, обусловленной неопластическим процессом (при консультировании больных как во взрослой, так и в детской неврологической клинике), было обращено внимание еще в 90-х годах прошлого столетия [2].
На сегодняшний день известно около 30 пара-неопластических антигенов, которые имеют отношение к антителообразующей функции у онкологических больных и ассоциированы с поражением нервной системы [1, 8, 14, 15].
Позже оказалось, что, несмотря на однотипную клиническую картину энцефалита, опухоли вы-
являются примерно у 60 % пациентов. Более того, описаны случаи развития подострого анти-NMDA-рецепторного энцефалита у детей, не связанного с тератомой или другой опухолью, как это обычно бывает у взрослых [22, 23]. Усовершенно здоровых детей любого возраста могут спонтанно развиться антитела, которые связываются с определенными структурами в мозге, так называемыми NMDA-рецепторами. Закрепление этих антител блокирует рецепторы и вызывает медленно развивающиеся психические нарушения, двигательные нарушения и приступы, считает доктор Сьюзен М. Бенслер (Susanne M. Benseler) [22].
Все это свидетельствует о том, что на сегодняшний день многие стороны этиологии анти-NMDA-энцефалита остаются неизученными.
Заболевание было известно и раньше, поскольку клиническая картина энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам, по мнению японских исследователей [18], имеет полное фенотипическое соответствие с описанными ранее энцефалитами неизвестной этиологии, которым давали различные наименования:
— острый диффузный лимфоцитарный ме-нингоэнцефалит — англ. acute diffuse lymphocytic meningoencephalitis;
— острый преходящий лимбический энцефалит — англ. acute reversible limbic encephalitis;
— острый ранний женский негерпетический энцефалит — англ. acute juvenile female nonherpetic encephalitis;
¡нфекцм в дггей / Infections in Children
— острый негерпетический энцефалит молодых — англ. juvenile acute nonherpetic encephalitis.
У детей этот клинический фенотип NMDA-R-энцефалита ранее трактовался как дискинетиче-ский летаргический энцефалит или синдром иммунной хореической энцефалопатии [20].
Эпидемиология. Достоверно установлено, что заболевание чаще встречается у женщин, в то время как у мужчин описаны лишь единичные случаи. Преимущественно болеют люди молодого возраста, средний возраст которых составляет 23—25 лет [5, 16]. Так, в исследовании 2009 года говорится о том, что из 81 человека 32 (40 %) были моложе 18 лет, причем у более молодых пациентов и у пациентов мужского пола чаще не обнаруживаются опухоли [5].
Патогенез. О патогенетической роли анти-NMDA-рецепторных антител в развитии этого энцефалита свидетельствуют следующие данные:
1. Наличие во всех случаях заболевания энцефалитом антител к NMDA-рецепторам нейронов в ЦНС, ликворе и сыворотке крови в остром периоде и уменьшение их количества в восстановительной стадии болезни. Кроме того, между титром антител к NMDA-рецепторам и неврологическими исходами заболевания имеется прямая корреляционная зависимость.
2. Способность ряда антагонистов NMDA-рецепторов (МК801, кетамин, фенциклидин) вызывать симптомы, сходные с таковыми при анти-NMDA-рецепторном энцефалите, в том числе психотические [9, 11], а также не только признаки вовлечения в процесс дофаминергических структур (ригидность, дистония, орофациальные движения, тремор) [10—12], но и автономную дисфункцию (кар-диальные аритмии, гипертензия, гиперсаливация) [13, 16, 17]. Для большинства случаев анти-NMDA-рецепторного энцефалита закономерно развитие центральной гиповентиляции. Это объясняется тем, что основные мишени аутоиммунного ответа — NR1/NR2В-гетеромеры NMDA-рецепторов — преимущественно экспрессируются в переднем мозге взрослых лиц, включая префронтальную кору, гип-покамп, амигдалу и гипоталамус, то есть именно в тех структурах, которые, по данным Т. Iizuka et al. [18], наиболее часто вовлекаются в процесс при развитии анти-NMDA-рецепторного энцефалита.
Подтверждением предыдущего тезиса является и тот факт, что животные после выключения NR1 умирают от гиповентиляции [19]. То есть именно выработка антител к NR1-субъединице NMDA-рецепторов объясняет частое развитие дыхательных нарушений в разгар болезни.
Гиперкинезы при анти-NMDA-рецепторном энцефалите имеют неэпилептическую природу, поскольку они резистентны к противоэпилептиче-ским и седативным средствам, о чем свидетельствовали данные длительного ЭЭГ-мониторинга, проводимого у них [5, 6, 18].
Во всех разбираемых случаях энцефалита вирусный патогенез болезни был исключен на основании
получения отрицательных результатов исследований на обнаружение вирусных агентов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и мозговых биоптатах при аутопсиях [5, 6].
Клиника. Заболевание начинается исподволь. Продромальный период характеризуется неспецифическими ОРВИ-подобными симптомами (повышенная утомляемость, головные боли, лихорадка), которые определяются у 86 % больных и длятся до 5 дней [3]. Возникновение явных клинических признаков связано с появлением психопатологических расстройств, поэтому заподозрить органическое поражение мозга на этом этапе чрезвычайно сложно. Основные клинические симптомы у взрослых включают нарушение сна и поведения, психоз, галлюцинации, расстройства памяти и речи. В случае развития энцефалита наблюдается усугубление тяжести болезни, что проявляется судорогами, нарушением сознания. Возможно также появление таких симптомов, как дискинезии, дистония, дизавтономия (гиповентиляция, нарушения ритма сердца, тахи-или брадикардия), тревожность, кататония. При гиповентиляции и гемодинамических нарушениях, развивающихся практически у всех пациентов, необходимо проведение интенсивной терапии. Вместе с тем, несмотря на тяжесть заболевания, около 75 % лиц выздоравливают полностью или остается незначительный остаточный неврологический деффект.
Важно понимать, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит зачастую представляет собой первое проявление, указывающее на наличие возможного опухолевого процесса в организме. Поэтому онкологический скрининг должен быть важнейшей составляющей диагностического алгоритма этого энцефалита даже у детей [3, 23].
1. Анализ ЦСЖ. При исследовании ЦСЖ выявляются неспецифические изменения практически у всех (95 %) больных в виде незначительного лим-фоцитарного плеоцитоза (до 480 клеток в 1 мл), увеличения концентрации белка (49—213 мг/дл) и повышенного содержания иммуноглобулинов G [5, 7].
2. Серологическое исследование. Специфическим тестом для установления диагноза заболевания является определение титра антител к NMDA-рецепторам в ЦСЖ и сыворотке крови [5]. На специфичность данного метода указывают следующие факты: уровень антител в ЦСЖ выше, чем в сыворотке крови, что указывает на интратекальный синтез антител. Кроме того, у пациентов, умерших от неврологических осложнений энцефалита, была наибольшая концентрация антител к NMDA-рецепторам в ЦСЖ, а у больных с незначительными неврологическими нарушениями титры антител были низкими. У лиц с регрессированием клинической симптоматики параллельно снижались титры сывороточных антител, в то время как у больных без клинического улучшения титры антител оставались высокими как в ЦСЖ, так и в сыворотке [5].
¡нфекцм в дгтей / Infections in Children
3. Магнитно-резонансная томография. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) в стандартных режимах, диффузно-взвешенном и при усилении изображений с помощью введения гадолиния изменений в ЦНС выявлено не было [7, 18]. При использовании МРТ в режиме FLAIR очаги изменения сигнала преимущественно выявлялись в глубоких отделах височных долей [3].
В ряде наблюдений лицам с энцефалитом с антителами к NMDA-рецепторам выполняли позитрон-ную эмиссионную томографию с флюородезокси-глюкозой (SPECT и FDG-PET) головного мозга [18].
Морфологические исследования. Dalmau et al. (2008) приводят результаты биопсии головного мозга у 14 пациентов с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом: из них у 2 больных изменений вещества мозга не обнаружено, у 12 выявлены периваскуляр-ные лимфоцитарные инфильтраты, у 10 — активация микроглии. Во всех случаях вирусологическое обследование дало отрицательные результаты [5].
Лечение. Лечение анти-NMDA-рецепторного энцефалита предусматривает как воздействие на патогенез заболевания, так и терапию отдельных его синдромов. При этом обязательным является оказание помощи таким больным в отделении (блоке) интенсивной терапии, что обусловлено частотой развития у них осложнений, опасных для жизни, проявляющихся дыхательными и гемодинамиче-скими нарушениями [5, 18].
Патогенетическая терапия предусматривает назначение глюкокортикоидов (метилпреднизолон) и внутривенных иммуноглобулинов [5, 18], реже используют плазмаферез и введение моноклональных антител (ритуксимаб), в единичных случаях — ци-тостатики (циклофосфамид, азатиоприн) [5].
При наличии опухоли необходимо ее раннее удаление как источника, запускающего выработку антител, перекрестно поражающих нервную ткань, что является прямым патогенетическим воздействием на патологический процесс. В пользу этого свидетельствуют данные, указывающие, что ранняя остановка опухолевого процесса способствует укорочению сроков лечения энцефалита [5].
При лечении судорожного синдрома используют препараты с антиконвульсивной активностью
Богадельнков I.B., Бобришева A.B., Вяльцева Ю.В., Черняева О.С.
ЕНЦЕФАЛЛ, ВИКЛИКАНИЙ АНТИПЛАМИ ДО NMDA-PEÖEnTOPiB НЕЙРОЖВ
Резюме. Енцефали, викликаний антитшами до NMDA-рецептс^в нейрошв, це вщносно недавно встановлена го-стра i тяжка форма енцефалпу, розвиток яко1 пов’язаний з продукщею антитш до NR1- i NR2-гетеромерiв NMDA-рецепторiв. У статп наведено патогенез, епiдемiологiю, клiнiчнi прояви, дiагностику та пiдходи до лшування цьо-го типу енцефалiту.
Kro40Bi слова: енцефалiт, антитiла, NMDA-рецептори.
(фенитоин, фенобарбитал, клобазам, клоназепам), для контроля дискинезий — типичные и атипичные нейролептики. В отношении лечения дискинезий ни один из традиционных подходов не был эффективен, их контроль достигается дополнительным введением пропофола и мидазолама [18].
Следует отметить, что, несмотря на отрицательные результаты исследований по определению вирусных антигенов, учитывая схожесть некоторых проявлений анти-NMDA-рецепторного и герпетического энцефалитов, особенно принимая во внимание результаты исходов последнего, целесообразно назначать ацикловир до установления окончательного диагноза [7, 18].
Исходы заболевания. Согласно имеющимся литературным данным, после перенесенного взрослыми анти-NMDA-рецепторного энцефалита [5] 47 % больных полностью выздоровели, у 28 % остался легкий стабильный остаточный дефицит, у 18 % — тяжелый дефицит, 7 % умерли в результате неврологических нарушений. Причем больные, у которых опухоль была обнаружена и удалена в первые 4 месяца от развития энцефалита, имели лучший исход, чем остальные. Средняя продолжительность госпитализации больных с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом составила 2,5 месяца (с колебаниями от 1 до 14) [5, 18].
После выписки большинство (85 %) пациентов либо имели легкий психоневрологический дефицит в виде симптомов лобной дисфункции (ослабление внимания, нарушение планирования, импульсивность, несдержанность), либо в конечном итоге полностью выздоравливали. Около 20 % лиц имели выраженные расстройства сна: гиперсомнию и инверсию состояния сон — бодрствование [5, 18, 23].
Таким образом, установлена новая клиническая форма поражения нервной системы, клинически определяемая как энцефалит, вызываемый антителами к NMDA-рецепторам. Накопление и анализ клинических случаев новой формы энцефалита позволит уточнить многие стороны этого заболевания, что даст возможность улучшить диагностику и лечение.
Список литературы находится в редакции Получено 14.02.13 □
BogadelnikovI.V., Bobrysheva A.V., Vyaltseva Yu.V., Chernyaeva Ye.S.
ENCEPHALITIS, CAUSED BY NMDA-RECEPTORS ANTIBODIES OF NEURONS
Summary. Encephalitis caused by NMDA-receptors antibodies of neurons is a recently determined acute and severe form of encephalitis. Its development is associated with production of antibodies to NR1- and NR2-heteromers of NMDA-receptors. The article deals with the pathogenesis, epidemiology, clinical presentation, diagnosis and approaches to treatment of this type of encephalitis.
Key words: encephalitis, antibodies, NMDA-receptors.