Рецепторный энцефалит что это такое

Часто молодые женщины с данным заболеванием поступают в психиатрические больницы с предварительным диагнозом шизофрении, кататонии, наркомании или симуляции, и лишь при дебюте неврологических симптомов у них начинают подозревать органическое расстройство. В более редких случаях заболевание дебютирует выраженными нарушениями кратковременной памяти, напоминающими лимбическую энцефалопатию. Всё чаще заболевание диагностируют у детей и подростков: в исследовании 2009 года говорится о том, что из 81 человека 32 (40 %) были моложе 18 лет, причём у более молодых пациентов и у пациентов мужского пола чаще не обнаруживается опухолей. В одном небольшом исследовании, опубликованном в 2009 году, отмечается, что из 19 женщин с внезапно начавшейся эпилепсией неясной этиологии 5 пациенток имели антитела к NMDA-рецептору, и это, по мнению авторов, говорит о том, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит может составлять заметную пропорцию необъяснимых случаев эпилепсии с психиатрическими симптомами.Основной эпитоп, связывающийся с антителами при заболевании — внеклеточный N-терминальный домен NR1-субъединиц NMDA-рецептора. Небезынтересно отметить то, что в рабочих гипотезах патогенеза шизофрении в последнее время часто фигурирует гипофункция NMDA-рецептора; поражение этого рецептора может объяснять психиатрический дебют данного энцефалита.

Дистонией называют синдром, при котором происходит постоянное спазматическое сокращение мышц, затрагивающее как мышцу-агонист, так и противодействующую ей мышцу. Спазмы мышц часто непредсказуемы, они изменяют нормальное положение тела, могут носить хронический характер и вызывать значительное неудобство, боль и потерю трудоспособности.

Энцефалит – распространенное заболевание головного мозга, имеющее несколько форм. Наиболее часто встречаются пациенты с воспалениями головного мозга, вызванными укусом инфицированных клещей, тяжелыми инфекциями или вакцинацией. Чуть более 10 лет назад была открыта новая форма энцефалита аутоиммунного происхождения. Такое заболевание получило название рецепторный энцефалит.

Анти-N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторный энцефалит – одна из самых тяжелых и опасных форм болезни, по большей части поражающая женскую половину человечества. Статистика показывает, что более 90% пациентов – женщины в возрасте от 20 до 40 лет, хотя заболевание было диагностировано также у детей младшего возраста и пожилых людей.

Причины и проявления патологии

Так как прошло еще очень мало времени с момента описания первого официально зарегистрированного случая проявления анти-рецепторного энцефалита, ученые еще пытаются установить основные причины, вызывающие запуск патологического процесса. Но, как и в случае с другими аутоиммунными заболеваниями, отследить весь процесс и механизм развития рецепторного энцефалита тяжело.

На данный момент принято считать, что основными причинами развития болезни являются злокачественные опухоли и инфекционные заболевания. Врачи считают, что в зоне риска развития рецепторного энцефалита находятся пациенты с раковыми заболеваниями.

Это объясняется тем, что у половины пациенток с антителами к NMDA-рецепторам были диагностированы злокачественные новообразования в яичниках. В некоторых случаях заболеванию предшествуют длительные инфекции, но у трети пациентов не удается определить причину аутоиммунного процесса.

Клиническая картина тоже развивается у каждого пациента по-разному. В большинстве случаев первые симптомы проявляются в виде гриппозного состояния:

• начинает болеть голова;
• повышается температура;
• больного тошнит;
• ощущается упадок сил.

Позднее начинают проявляться признаки психоневрологического расстройства:

1. Агрессия.
2. Провалы в памяти.
3. Несвязность речи.
4. Непроизвольное подергивание мышц.
5. Двигательные нарушения.
6. Судорожные припадки.
7. Потери сознания.
8. Нарушение дыхательных функций.

Заподозрить болезнь достаточно тяжело, особенно на ранней стадии. У некоторых больных начинают проявляться легкие и не всегда заметные посторонним когнитивные нарушения:

1. Дезориентация в пространстве.
2. Забывчивость.
3. Апатия.
4. Навязчивые движения.
5. Галлюцинации.
6. Тревожность.

Постепенно симптомы нарастают и переходят в серьезные психические нарушения. И если к ним не подключаются симптомы инфекции, то большинство больных обращаются к психиатру, где им ставят неправильный диагноз: шизофрения, биполярное расстройство и другие. Этим и опасно заболевание – неизвестно, сколько больных рецепторным энцефалитом годами находятся в психиатрических клиниках и получают неправильное лечение.

В детском возрасте основными симптомами считаются судорожные припадки, поведенческие расстройства и двигательные нарушения. У подростков под воздействием гормональных всплесков стремительно развиваются:

• галлюцинации;
• гипервозбудимость;
• параноидные расстройства.

При поздней диагностике или отсутствии лечения у больных развиваются серьезные симптомы:

• 
  апатия или раздражительность – у каждого по-разному;
• хроническая бессонница;
• тяжелые расстройства памяти;
• кататония;
• нарушения сердечной деятельности;
• недержание мочи и другие вегетативные нарушения.

Если заняться лечением анти-рецепторного энцефалита на ранней стадии, то возможно добиться ремиссии, но не полного выздоровления, так как болезнь неизлечима. У трети пациентов удается добиться полного (или с небольшими нарушениями) устранения симптоматики, но у 25 % больных остаются стойкие психические отклонения, деменция или наступает смерть в первый год болезни.

Диагностика и лечение

В диагностике рецепторного энцефалита важно не только отличить его от психических нарушений, но и от других форм заболевания. Если у пациента подозревают энцефалит, необходимо срочно провести необходимые обследования:

1. 
   Наиболее полную информацию дает пункция спинномозговой жидкости – с ее помощью можно определить присутствует ли воспаление в ЦНС, биохимический и клеточный состав, количество белка, и, конечно же, природу заболевания – вирусная или аутоиммунная.
2. Для выявления локализации и размера очага проводят компьютерную томографию или МРТ, но иногда на начальной стадии заболевания невозможно выявить органические поражения мозга.
3. Обязательно исследуют кровь и ликвор на наличие антител к NMDA рецепторам.

Вспомогательные методы диагностики:

1. ЭКГ.
2. С-реактивный белок.
3. Ревматоидный фактор.
4. Антинуклеарные тела.
5. Биохимия крови.
6. Анализ мочи.
7. Осмотр тела (на наличие укуса насекомого).

Не рекомендуется делать пункцию мозговой ткани при подозрении на аутоиммунный энцефалит, так как в большинстве случаев результат ничего не дает, во-вторых это чревато диффузными поражениями мозга.

Основные методы терапии заключаются в приеме или введении следующих препаратов:

1. 
   Кортикостероиды (Дексаметазон).
2. Иммуномодуляторы (Левамизон).
3. Иммуноглобулины (Биовен моно).
4. Противосудорожные препараты (Актовегин, Солкосерил).
5. Антиоксиданты (Мексидол).
6. Ноотропы (Пирацетам, Энцефвбол).

Обязательны для приема седативные и успокоительные препараты, снимающие чувство тревоги (Седафитон, Соннат), улучшающие сон и способствующие уменьшению симптомов психического расстройства.

Правильно подобранное лечение позволяет остановить прогрессирование аутоиммунного процесса, но пациенты должны помнить, что любой сбой в организме может снова запустить патологический механизм. Поэтому крайне важно тщательно следить за состоянием своего здоровья и своевременно пролечивать любые возникшие заболевания.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Богадельников И.В., Бобрышева А.В., Вяльцева Ю.В., Черняева Е.С.

Энцефалит , вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов, это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов . В статье представлены патогенез, эпидемиология, клинические проявления, диагностика и подходы к лечению этого типа энцефалита.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Богадельников И.В., Бобрышева А.В., Вяльцева Ю.В., Черняева Е.С.

Encephalitis, Caused by NMDA-Receptors Antibodies of Neurons

Encephalitis caused by NMDA-receptors antibodies of neurons is a recently determined acute and severe form of encephalitis . Its development is associated with production of antibodies to NR1and NR2-heteromers of NMDA-receptors . The article deals with the pathogenesis, ep >encephalitis .

¡нфекцп в д1тей / Infections in Children

УДК 616.831-002:616-097:612.81 БОГААЕЛЬНИКОВ И.В., БОБРЫШЕВА A.B., ВЯЛЬЦЕВА Ю.В., ЧЕРНЯЕВА Е.С.

энцефалит, вызванный антителами к nmda-рецепторам нейронов

Резюме. Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецеnторам нейронов, это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1- и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов. В статье представлены патогенез, эпидемиология, клинические проявления, диагностика и подходы к лечению этого типа энцефалита. Ключевые слова: энцефалит, антитела, NMDA-рецепторы.

Это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1- и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов [3, 23].

Этиология. В 2003 году Джозеп Далмау ^08ер Dalmau) с коллегами, работая в отделе интенсивной терапии, обратил внимание на случаи энцефалитов, протекающих с появлением антител к NMDA-рецепторам нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) [4—6]. Как правило, это были молодые женщины, заболевание энцефалитом у которых сочеталось с тератомами яичников. В связи с этим было высказано предположение, что раковые клетки в организме человека заставляют иммунную систему вырабатывать антитела, направленные против NMDA-рецепторов, находящихся в головном мозге. В дальнейшем было установлено, что такое воздействие негативно влияет на мозговую деятельность. В 90 % случаев эта патология была обнаружена у женщин [20, 21, 23].

Так впервые была установлена этиология заболевания и дано нынешнее название [5, 6], хотя на наличие нейроиммунного конфликта при патологии нервной системы, обусловленной неопластическим процессом (при консультировании больных как во взрослой, так и в детской неврологической клинике), было обращено внимание еще в 90-х годах прошлого столетия [2].

На сегодняшний день известно около 30 пара-неопластических антигенов, которые имеют отношение к антителообразующей функции у онкологических больных и ассоциированы с поражением нервной системы [1, 8, 14, 15].

Позже оказалось, что, несмотря на однотипную клиническую картину энцефалита, опухоли вы-

являются примерно у 60 % пациентов. Более того, описаны случаи развития подострого анти-NMDA-рецепторного энцефалита у детей, не связанного с тератомой или другой опухолью, как это обычно бывает у взрослых [22, 23]. Усовершенно здоровых детей любого возраста могут спонтанно развиться антитела, которые связываются с определенными структурами в мозге, так называемыми NMDA-рецепторами. Закрепление этих антител блокирует рецепторы и вызывает медленно развивающиеся психические нарушения, двигательные нарушения и приступы, считает доктор Сьюзен М. Бенслер (Susanne M. Benseler) [22].

Все это свидетельствует о том, что на сегодняшний день многие стороны этиологии анти-NMDA-энцефалита остаются неизученными.

Заболевание было известно и раньше, поскольку клиническая картина энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам, по мнению японских исследователей [18], имеет полное фенотипическое соответствие с описанными ранее энцефалитами неизвестной этиологии, которым давали различные наименования:

— острый диффузный лимфоцитарный ме-нингоэнцефалит — англ. acute diffuse lymphocytic meningoencephalitis;

— острый преходящий лимбический энцефалит — англ. acute reversible limbic encephalitis;

— острый ранний женский негерпетический энцефалит — англ. acute juvenile female nonherpetic encephalitis;

¡нфекцм в дггей / Infections in Children

— острый негерпетический энцефалит молодых — англ. juvenile acute nonherpetic encephalitis.

У детей этот клинический фенотип NMDA-R-энцефалита ранее трактовался как дискинетиче-ский летаргический энцефалит или синдром иммунной хореической энцефалопатии [20].

Эпидемиология. Достоверно установлено, что заболевание чаще встречается у женщин, в то время как у мужчин описаны лишь единичные случаи. Преимущественно болеют люди молодого возраста, средний возраст которых составляет 23—25 лет [5, 16]. Так, в исследовании 2009 года говорится о том, что из 81 человека 32 (40 %) были моложе 18 лет, причем у более молодых пациентов и у пациентов мужского пола чаще не обнаруживаются опухоли [5].

Патогенез. О патогенетической роли анти-NMDA-рецепторных антител в развитии этого энцефалита свидетельствуют следующие данные:

1. Наличие во всех случаях заболевания энцефалитом антител к NMDA-рецепторам нейронов в ЦНС, ликворе и сыворотке крови в остром периоде и уменьшение их количества в восстановительной стадии болезни. Кроме того, между титром антител к NMDA-рецепторам и неврологическими исходами заболевания имеется прямая корреляционная зависимость.

2. Способность ряда антагонистов NMDA-рецепторов (МК801, кетамин, фенциклидин) вызывать симптомы, сходные с таковыми при анти-NMDA-рецепторном энцефалите, в том числе психотические [9, 11], а также не только признаки вовлечения в процесс дофаминергических структур (ригидность, дистония, орофациальные движения, тремор) [10—12], но и автономную дисфункцию (кар-диальные аритмии, гипертензия, гиперсаливация) [13, 16, 17]. Для большинства случаев анти-NMDA-рецепторного энцефалита закономерно развитие центральной гиповентиляции. Это объясняется тем, что основные мишени аутоиммунного ответа — NR1/NR2В-гетеромеры NMDA-рецепторов — преимущественно экспрессируются в переднем мозге взрослых лиц, включая префронтальную кору, гип-покамп, амигдалу и гипоталамус, то есть именно в тех структурах, которые, по данным Т. Iizuka et al. [18], наиболее часто вовлекаются в процесс при развитии анти-NMDA-рецепторного энцефалита.

Подтверждением предыдущего тезиса является и тот факт, что животные после выключения NR1 умирают от гиповентиляции [19]. То есть именно выработка антител к NR1-субъединице NMDA-рецепторов объясняет частое развитие дыхательных нарушений в разгар болезни.

Гиперкинезы при анти-NMDA-рецепторном энцефалите имеют неэпилептическую природу, поскольку они резистентны к противоэпилептиче-ским и седативным средствам, о чем свидетельствовали данные длительного ЭЭГ-мониторинга, проводимого у них [5, 6, 18].

Во всех разбираемых случаях энцефалита вирусный патогенез болезни был исключен на основании

получения отрицательных результатов исследований на обнаружение вирусных агентов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и мозговых биоптатах при аутопсиях [5, 6].

Клиника. Заболевание начинается исподволь. Продромальный период характеризуется неспецифическими ОРВИ-подобными симптомами (повышенная утомляемость, головные боли, лихорадка), которые определяются у 86 % больных и длятся до 5 дней [3]. Возникновение явных клинических признаков связано с появлением психопатологических расстройств, поэтому заподозрить органическое поражение мозга на этом этапе чрезвычайно сложно. Основные клинические симптомы у взрослых включают нарушение сна и поведения, психоз, галлюцинации, расстройства памяти и речи. В случае развития энцефалита наблюдается усугубление тяжести болезни, что проявляется судорогами, нарушением сознания. Возможно также появление таких симптомов, как дискинезии, дистония, дизавтономия (гиповентиляция, нарушения ритма сердца, тахи-или брадикардия), тревожность, кататония. При гиповентиляции и гемодинамических нарушениях, развивающихся практически у всех пациентов, необходимо проведение интенсивной терапии. Вместе с тем, несмотря на тяжесть заболевания, около 75 % лиц выздоравливают полностью или остается незначительный остаточный неврологический деффект.

Важно понимать, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит зачастую представляет собой первое проявление, указывающее на наличие возможного опухолевого процесса в организме. Поэтому онкологический скрининг должен быть важнейшей составляющей диагностического алгоритма этого энцефалита даже у детей [3, 23].

1. Анализ ЦСЖ. При исследовании ЦСЖ выявляются неспецифические изменения практически у всех (95 %) больных в виде незначительного лим-фоцитарного плеоцитоза (до 480 клеток в 1 мл), увеличения концентрации белка (49—213 мг/дл) и повышенного содержания иммуноглобулинов G [5, 7].

2. Серологическое исследование. Специфическим тестом для установления диагноза заболевания является определение титра антител к NMDA-рецепторам в ЦСЖ и сыворотке крови [5]. На специфичность данного метода указывают следующие факты: уровень антител в ЦСЖ выше, чем в сыворотке крови, что указывает на интратекальный синтез антител. Кроме того, у пациентов, умерших от неврологических осложнений энцефалита, была наибольшая концентрация антител к NMDA-рецепторам в ЦСЖ, а у больных с незначительными неврологическими нарушениями титры антител были низкими. У лиц с регрессированием клинической симптоматики параллельно снижались титры сывороточных антител, в то время как у больных без клинического улучшения титры антител оставались высокими как в ЦСЖ, так и в сыворотке [5].

¡нфекцм в дгтей / Infections in Children

3. Магнитно-резонансная томография. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) в стандартных режимах, диффузно-взвешенном и при усилении изображений с помощью введения гадолиния изменений в ЦНС выявлено не было [7, 18]. При использовании МРТ в режиме FLAIR очаги изменения сигнала преимущественно выявлялись в глубоких отделах височных долей [3].

В ряде наблюдений лицам с энцефалитом с антителами к NMDA-рецепторам выполняли позитрон-ную эмиссионную томографию с флюородезокси-глюкозой (SPECT и FDG-PET) головного мозга [18].

Морфологические исследования. Dalmau et al. (2008) приводят результаты биопсии головного мозга у 14 пациентов с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом: из них у 2 больных изменений вещества мозга не обнаружено, у 12 выявлены периваскуляр-ные лимфоцитарные инфильтраты, у 10 — активация микроглии. Во всех случаях вирусологическое обследование дало отрицательные результаты [5].

Лечение. Лечение анти-NMDA-рецепторного энцефалита предусматривает как воздействие на патогенез заболевания, так и терапию отдельных его синдромов. При этом обязательным является оказание помощи таким больным в отделении (блоке) интенсивной терапии, что обусловлено частотой развития у них осложнений, опасных для жизни, проявляющихся дыхательными и гемодинамиче-скими нарушениями [5, 18].

Патогенетическая терапия предусматривает назначение глюкокортикоидов (метилпреднизолон) и внутривенных иммуноглобулинов [5, 18], реже используют плазмаферез и введение моноклональных антител (ритуксимаб), в единичных случаях — ци-тостатики (циклофосфамид, азатиоприн) [5].

При наличии опухоли необходимо ее раннее удаление как источника, запускающего выработку антител, перекрестно поражающих нервную ткань, что является прямым патогенетическим воздействием на патологический процесс. В пользу этого свидетельствуют данные, указывающие, что ранняя остановка опухолевого процесса способствует укорочению сроков лечения энцефалита [5].

При лечении судорожного синдрома используют препараты с антиконвульсивной активностью

Богадельнков I.B., Бобришева A.B., Вяльцева Ю.В., Черняева О.С.

ЕНЦЕФАЛЛ, ВИКЛИКАНИЙ АНТИПЛАМИ ДО NMDA-PEÖEnTOPiB НЕЙРОЖВ

Резюме. Енцефали, викликаний антитшами до NMDA-рецептс^в нейрошв, це вщносно недавно встановлена го-стра i тяжка форма енцефалпу, розвиток яко1 пов’язаний з продукщею антитш до NR1- i NR2-гетеромерiв NMDA-рецепторiв. У статп наведено патогенез, епiдемiологiю, клiнiчнi прояви, дiагностику та пiдходи до лшування цьо-го типу енцефалiту.

Kro40Bi слова: енцефалiт, антитiла, NMDA-рецептори.

(фенитоин, фенобарбитал, клобазам, клоназепам), для контроля дискинезий — типичные и атипичные нейролептики. В отношении лечения дискинезий ни один из традиционных подходов не был эффективен, их контроль достигается дополнительным введением пропофола и мидазолама [18].

Следует отметить, что, несмотря на отрицательные результаты исследований по определению вирусных антигенов, учитывая схожесть некоторых проявлений анти-NMDA-рецепторного и герпетического энцефалитов, особенно принимая во внимание результаты исходов последнего, целесообразно назначать ацикловир до установления окончательного диагноза [7, 18].

Исходы заболевания. Согласно имеющимся литературным данным, после перенесенного взрослыми анти-NMDA-рецепторного энцефалита [5] 47 % больных полностью выздоровели, у 28 % остался легкий стабильный остаточный дефицит, у 18 % — тяжелый дефицит, 7 % умерли в результате неврологических нарушений. Причем больные, у которых опухоль была обнаружена и удалена в первые 4 месяца от развития энцефалита, имели лучший исход, чем остальные. Средняя продолжительность госпитализации больных с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом составила 2,5 месяца (с колебаниями от 1 до 14) [5, 18].

После выписки большинство (85 %) пациентов либо имели легкий психоневрологический дефицит в виде симптомов лобной дисфункции (ослабление внимания, нарушение планирования, импульсивность, несдержанность), либо в конечном итоге полностью выздоравливали. Около 20 % лиц имели выраженные расстройства сна: гиперсомнию и инверсию состояния сон — бодрствование [5, 18, 23].

Таким образом, установлена новая клиническая форма поражения нервной системы, клинически определяемая как энцефалит, вызываемый антителами к NMDA-рецепторам. Накопление и анализ клинических случаев новой формы энцефалита позволит уточнить многие стороны этого заболевания, что даст возможность улучшить диагностику и лечение.

Список литературы находится в редакции Получено 14.02.13 □

BogadelnikovI.V., Bobrysheva A.V., Vyaltseva Yu.V., Chernyaeva Ye.S.

ENCEPHALITIS, CAUSED BY NMDA-RECEPTORS ANTIBODIES OF NEURONS

Summary. Encephalitis caused by NMDA-receptors antibodies of neurons is a recently determined acute and severe form of encephalitis. Its development is associated with production of antibodies to NR1- and NR2-heteromers of NMDA-receptors. The article deals with the pathogenesis, epidemiology, clinical presentation, diagnosis and approaches to treatment of this type of encephalitis.

Key words: encephalitis, antibodies, NMDA-receptors.